[发明专利]二氢卟吩类光、声敏剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类二氢卟吩类光、声敏剂的制备方法与应用，属于化学医药领域。

背景技术

光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)与声动力学治疗(Sonodynamic therapy,SDT)，分别是通过光敏剂(photosensitizer)或光敏剂(sonosensitizer)在光或超声激发下发生化学反应杀死肿瘤细胞从而达到治疗目的的一种医疗技术。其中光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)是利用光敏剂和可见光在有氧气存在的环境中，通过反应产生的单线态氧(¹O₂)和自由基对肿瘤细胞有很大的杀伤力。与外科手术、化学治疗、放射治疗等传统的治疗方法相比，PDT有对靶组织选择性高、副作用小、对内脏器官无损伤等优点；声动力学治疗(Sonodynamic therapy,SDT)，则是在光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)的基础上发展起来的一种可用于恶性、深度肿瘤临床治疗的新方法。利用声敏剂分子可在肿瘤细胞内富集，采用超声激发取代光动力学治疗的光激发，产生具有细胞毒性的单线态氧和形成超声空化等作用，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。与光动力学疗法相比，还具有穿透力强，无创等优点。很多光敏型化合物也具有声敏作用，光敏剂可以作为声敏剂而使用。目前光、声敏剂还存在对肿瘤细胞选择性不高，所需剂量较大，生理条件下溶解性较差以及在体内清除速率较慢等缺点。因此，需要开发新的光、声敏剂来推动光动力学治疗与声动力学治疗的发展。

发明内容

本发明通过合成一类二氢卟吩类光、声敏型化合物，找到了活性更好、暗毒性更低的可用于光、声动力学治疗的抗肿瘤化合物。

本发明所述的二氢卟吩类光、声敏剂，具有如下通式I、II、III或IV：

其中：R₁为甲氧基；

R₂选自：

R₃选自：甲氧基，

M选自Cu²⁺，Fe²⁺，Zn²⁺，Mg²⁺，Ni²⁺，Co²⁺，Sn⁴⁺，Pt²⁺，Ti⁴⁺，Rh²⁺，Ru⁴⁺，Ir³⁺。

所述的二氢卟吩类光、声敏剂的制备方法，包括如下步骤：

①以化合物1为原料，溶于体积比为4～5:1的DCM与DMF的混合溶液,得到0.1M化合物1的混合溶液；再依次加入HOBt、TBTU、DIEA和N-(2-氨乙基)马来酰亚胺，化合物1：HOBt：TBTU：DIEA：N-(2-氨乙基)马来酰亚胺的摩尔比为1：1～2：1～2：0.1～0.5：1～2，反应0.5～4小时经酰胺化反应得到化合物a；再将化合物a溶于体积比为4:1的THF与水的混合溶液，得到0.1M化合物a的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，化合物a与半胱氨酸或谷胱甘肽的摩尔比为1：1～3，反应1～6小时,得到化合物b或化合物c；反应式如下：

②以化合物2为原料，将化合物2溶于DMF中,得到0.1M化合物2的DMF溶液；再加入EDCI、N-(2-氨乙基)马来酰亚胺和三乙胺，反应1～4小时，再加入碘甲烷和无水碳酸钾反应1～4小时，得到化合物d；其中，化合物2：EDCI：N-(2-氨乙基)马来酰亚胺：三乙胺：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1：1～5：1～2：0.1～0.5：2～10：2～10；再将化合物d溶于体积比为4:1的THF与水的混合溶液，得到0.1M化合物d的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，反应1～6小时,得到化合物e或化合物f；化合物d与半胱氨酸或谷胱甘肽的摩尔比为1：1～3；反应式如下：