[发明专利]阿司匹林、氯吡格雷与叶酸类化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有阿司匹林、氯吡格雷及叶酸类化合物的药物组合物及其用途，尤指一种预防或延缓血管栓塞性疾病的药物组合物，属于药学领域。 

背景技术

我国心脑血管疾病发病率呈逐年上升趋势，据卫生部统计，我国目前约有7000万中风及其后遗症患者，有6000万冠心病患者。血栓形成和栓塞是心肌梗塞、缺血性脑卒中等心脑血管事件发生的直接原因，血栓栓塞性疾病已成为人类健康的主要杀手，而抗血小板治疗是预防这类疾病发生的重要干预手段【高旭光.预防缺血性卒中的抗血小板治疗.中华脑血管病杂志，2010；4(1)：37～41】。 

血小板是外周血液中三种有形成分之一，其基本生理功能包括粘附、变形、聚集、释放和分泌颗粒内容物(如ADP、5-HT)等，一旦血管内壁受损，处于静息状态的血小板被激活，形成聚集体，并提供磷脂表面，促进血液凝固，最终纤维蛋白包绕血小板聚集体形成血栓。抗血小板药物(或称血小板抑制药)能够抑制血小板粘附、聚集和释放等，阻止血栓形成，故可用于血栓栓塞性疾病的一级、二级预防。根据作用机制，抗血小板药物可分为环氧化酶抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂、血小板膜糖蛋白复合物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等。 

阿司匹林(aspirin)属于环氧化酶抑制剂，以不可逆的方式使血小板内的环氧酶氨基酸残基乙酰化，破坏酶的活性中心。小剂量阿司匹林是目前唯一有大量循证医学证据支持、可用于心脑血管事件一级和二级预防的抗血小板药物，但仍有10％-20％的患者反复发生血管事件，且相当一部分出现阿司匹林抵抗。此外，阿司匹林对卒中的二级预防作用有限，只有13％左右的疗效，增加剂量也不能增加疗效，只能增加不良反应。氯吡格雷(clopidogrel，波立维)属于血小板ADP受体拮抗剂，在肝脏转变成活性代谢产物发挥作用，引起血小板膜ADP受体不可逆改变，逐渐产生抗血小板作用，长期使用也易致氯吡格雷抵抗，发生率约5％-35％。 

阿司匹林联合氯吡格雷是目前临床上针对血栓栓塞性疾病高危患者的抗血小板治疗标准组合。大量临床试验证实双重抗血小板治疗对动脉血栓事件的预防作用显著 优于单用阿司匹林,对心脑血管疾病的预防和治疗具有积极作用【①Yusuf S,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.N Engl J Med，2001；345(7):494。②Bowry A，et al.Meta analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events.Am J Cardial，2008；101(7):960】。从循证医学研究看，阿司匹林、氯吡格雷虽然对于血栓形成都有较好的预防效果，但也存在着一些弊端，其中最令人担忧的副作用是出血风险【Sibbing D,et al.Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement.J Thromb Haemost,2010；8(2):250】，这一副作用也与药物使用剂量和疗程有关；另一方面，血管内皮损伤是诱导血栓形成的重要因素，而阿司匹林、氯吡格雷的药理作用机制并不涉及血管内皮保护。因此，阿司匹林、氯吡格雷在联合用于预防血栓栓塞性疾病时仍有待改进或需要对治疗方案进行优化。 

叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙等，它们均属于水溶性维生素，经由肠道吸收，由尿排出体外，在人体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足营养和代谢需要。人体内叶酸缺乏时影响同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的代谢，目前认为Hcy是一种心血管危险因素，与血管内皮损伤、诱导血栓形成等可能有关。 

发明内容

本发明的目的是克服阿司匹林、氯吡格雷在临床上联合应用时仍存在的不足，提供一种更为有效的防治血栓栓塞性疾病的药物组合物，这种效果体现在该组合物除了具有抑制血小板聚集作用外，还能同时提供血管内皮保护、从而更有效地预防血栓形成，其应用价值优于阿司匹林与氯吡格雷合用。