[发明专利]一种尼洛替尼口服制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种尼洛替尼口服制剂。

背景技术

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)是目前慢性髓性白血病(CML)的一线标准治疗药物，它能够靶向作用于BCR-ABL融合蛋白，极大地改善CML的病程和预后，然而发生耐药和不能完全根除疾病使其疗效受到一定限制。第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼对BCR-ABL比伊马替尼具有更高的亲和力和特异性。尼洛替尼在全球大部分国家包括中国已被批准应用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期(CP)和加速期(AP)患者，2010年6月美国FDA正式批准尼洛替尼用于CML一线治疗。尼洛替尼治疗初发CML患者的临床研究显示，与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗能够使CML-CP患者在更短时间内获得更高的主要分子学反应(MMR)率和完全细胞遗传学缓解(CCyR)率，且能够明显改善疾病进展至AP和急变期(BC)的时间，不良反应可以耐受，提示尼洛替尼治疗初发CML-CP患者疗效优于伊马替尼。

尼洛替尼于2009年11月在国内上市，商品名Tasgina，中文商品名达希纳，临床推荐的剂量是每日口服两次，每次400mg。其相对分子质量为565.98，CAS登记号为923288-90-8，结构如式Ⅰ所示。

尼洛替尼是一种低溶解低渗透的药物，属于BCSⅣ类，其在水中的溶解度0.2ug/ml，诺华公司开发的尼洛替尼胶囊为保证生物利用度，采用将尼洛替尼进行微粉化处理后添加增溶剂泊洛沙姆188来增加药物的溶解度。但是按此方法生产的制剂其生物利用度不高，微粉化不宜操作，且处方中添加了大量的泊洛沙姆对药物的安全性有潜在的危险。

羟丙基-β-环糊精属β-环糊精的羟烷基化衍生物，羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键，在保持环糊精空腔的同时克服了β-环糊精水溶性差的主要缺点。羟丙基-β-环糊精具有溶血作用轻微、在人体内不发生代谢等特点，能够与多种疏水性药物形成包合物从而增加药物水溶性及稳定性，是目前增加药物水溶性和药物稳定性效果最好、应用及研究最为广泛的环糊精衍生物。

但是，我们在研究中发现，将尼洛替尼用环糊精包合后，虽然可提高尼洛替尼的溶解度，但却不能提高其溶出度和生物利用度，其原因可能是由于尼洛替尼与环糊精分子之间结合力强，环糊精与尼洛替尼形成紧密结合，导致药物不易从环糊精分子腔中释放出来所致。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种尼洛替尼口服制剂，该口服制剂中的尼洛替尼不仅具有很高的溶解度，而且还具有很高的溶出度和生物利用度。

本发明的技术方案是：

一种尼洛替尼口服制剂，含有有效剂量的尼洛替尼，所述口服制剂还含有羟丙基-β-环糊精和色氨酸，所述尼洛替尼和色氨酸被包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中，所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶5～24∶0.007～0.02。

优选的，所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶7～14∶0.01～0.014。

最佳的，所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶8∶0.012。

所述口服制剂可以是任何一种适合临床使用的剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、散剂等，优选的，所述口服制剂为片剂或胶囊剂。

进一步优选的，所述口服制剂还含有药学上可接受的赋型剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

所述包合方法采用的是本领域常规方法，如饱和水溶液法、超声波法、研磨法、溶液-搅拌法等。

我们发现，采用羟丙基-β-环糊精与尼洛替尼形成包合物后，虽然能够提高尼洛替尼的溶解度，但是却不能提高尼洛替尼的溶出度和生物利用度，加入色氨酸后能显著提高尼洛替尼的溶出度和生物利用度，这是由于色氨酸与羟丙基-β-环糊精分子之间具有比尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精分子之间更强的结合力，能够与尼洛替尼竞争性地与羟丙基-β-环糊精分子结合，从而降低尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精分子之间的结合力，提高尼洛替尼的生物利用度。

本发明的有益效果是：

1)有效地提高了制剂中尼洛替尼的溶解度和溶出度，从而提高了尼洛替尼的生物利用度。

2)提高了尼洛替尼的稳定性，从而提高了制剂的安全性。

附图说明

图1是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精/色氨酸片0天有关物质检测的HPLC图谱。

图2是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片0天有关物质检测的HPLC图谱。