[发明专利]一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法

说明书

本申请为申请日为2010年1月28日、申请号为201080009681.8、名称为“6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的包衣片剂及测量包衣有效性的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请与美国专利申请12/338,899,12/338,903和12/338,908相关，其全部于2008年12月18日提交，在此通过引用以其整体并入。本申请要求美国临时申请61/148,621的优先权，其于2009年1月30日提交，在此通过引用以其整体并入。

技术领域

本发明涉及包衣的口服固体剂型以及检测所述固体剂上的包衣的有效性的方法。

背景技术

艾斯佐匹克隆(eszopiclone)，也称为(S)-佐匹克隆((S)-zopiclone)或者(S)-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪)((S)-(6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine))，以游离碱的形式合成并作为鲁尼斯塔进行销售。它被用来治疗不同类型的睡眠问题，诸如难以入睡，在夜间难以保持睡眠，以及早晨起床太早。大多数失眠的人有不止一种这样的问题。参见，例如WO 93/10787；Brun,J.P.,Pharm.Biochem.Behav.29:831-832(1988)。至少在以下美国专利中公开了化合物艾斯佐匹克隆以及不同的治疗方法：7,125,874；6,864,257；6,444,673；6,319,926；以及5,786,357。

外消旋的佐匹克隆，rac-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪)，同样是以游离碱的形式合成的，已经在欧洲销售了很多年用以治疗不同类型的睡眠问题。

游离碱形式的活性成分艾斯佐匹克隆具有非常强烈的苦味。人类味觉的研究表明，即使是浓度非常低的溶液，例如，0.01mg/ml，人类的舌头也可以察觉到苦味。因此，当患者吞下片与水时，由于极端的苦味，片剂表面上痕量的活性成分，或任何包衣缺陷导致活性成分直接暴露在片剂的表面，或者片剂在人口腔中瞬时溶解，都会被察觉到。

已经提出了许多形式的分析方法和仪器来测量或鉴别片剂表面的活性成分。例如，拉曼成像光谱用于检测六种阿普唑仑(alprazolam)片剂的平表面上阿普唑仑的活性成分(Sasic,Slobodan.Analytical R&D,Pfizer Global Research and Development,Sandwich,UK.Pharmaceutical Research(2007),24(1),58-65)。此外，已经提出了许多分析方法来评价片剂的薄膜包衣性能。例如，结合光谱-图像数据集的主成分分析的新的X-射线光电子光谱(XPS)技术用来研究在包衣过程中，所用雾化空气的压力对薄膜-片剂界面厚度的影响(Barbash,Dmytro；Fulghum,Julia E.；Yang,Jing；Felton,Linda.Physical Electronics USA,Inc.,Chanhassen,MN,USA,Drug Development and Industrial Pharmacy(2009),35(4),480-486.)。但这些技术都不能在很短的时间范围内精确的检测极少量的物质。

人类味觉小组的研究，例如“舔和滚”的测试方法(一种涉及直接从服用了片剂的患者中收集人类唾液的方法)不仅费时，而且需要庞大而昂贵的临床研究。此外，传统的溶解法不能在溶解的初始阶段获取片剂的溶出曲线，这是因为采样需要五分钟或更长的时间间隔。另一方面，传统的如UV纤维光学和/或LC-UV方法，快速但灵敏性不足以在ng/mL水平上精确地定量痕量的活性药物成分。因此，亟需开发一种可以克服现有技术中已知方法或技术的弊端的新方法。

发明内容