[发明专利]一种注射用卡巴他赛白蛋白纳米粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种将难溶性药物卡巴他赛制备成可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法。该卡巴他赛白蛋白纳米制剂包括卡巴他赛、白蛋白和药剂学上必要的辅料，可通过高压乳匀法、薄膜剪切法、溶剂挥发法等方法制备而成。本发明可以利用纳米粒子对肿瘤的高通透性和滞留效应，能使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织，提高抗肿瘤效果；同时，还能避免卡巴他赛注射液使用吐温-80（Tween-80）所产生的高过敏反应。本制剂制备方法简单，适合工业化大生产。

背景技术

卡巴他赛（cabazitaxel）为广谱抗肿瘤药物，主要通过加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚从而形成稳定的非功能性微管束，具有抑制有丝分裂和分裂间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。该药不仅对多西他赛敏感型肿瘤有效，而且对其他化疗药物(如多西他赛) 不敏感的肿瘤模型也表现出了活性。

目前，上市的卡巴他赛注射液是由法国赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）公司开发，商品名为Jevtana。该注射液先将药物溶解于吐温-80中，临床使用前，用13%乙醇稀释至10mg/ml，给药前，进一步用5%葡萄糖或者生理盐水稀释至临床使用浓度，稀释后注射液需在24小时内使用，否则将会产生沉淀。

白蛋白是一类在血浆中大量存在、功能较多且分子量较小的蛋白。人血清白蛋白是人体内最丰富的血浆蛋白，人血清白蛋白在体内具有多种作用，如：1）增加长链脂肪酸的溶解度；2）作为一些金属离子、胆红素等的解毒蛋白；3）作为载体与多种药物结合，如抗生素、抗感染药、苯二氮卓类等。

一种白蛋白纳米粒是以白蛋白为载体的一类纳米制剂。这种白蛋白纳米制剂，不含有有机溶剂，给药后纳米粒能快速分散，并在病变组织优先摄取，从而提高抗癌效果；并且肿瘤部位的EPR效应能够促进纳米粒在肿瘤组织的选择性分布,可以增加药效并减少系统副作用；并且白蛋白无毒性、可生物降解和无免疫原性的特点使得包裹在白蛋白中的药物生物相容性好，在血液运输过程中也可以减少血液相互作用和被清除的几率，一定程度上提高了给药浓度，减少了毒副作用。

上市的卡巴他赛注射液虽然有其突出的抗肿瘤作用，但也存在一些尚未解决的问题：(1)水溶性差导致需要使用表面活性剂助溶，而上市的注射液中使用的吐温-80，易引起过敏反应。（2）临床上需要两次稀释，耗时费力。（3）所形成的制剂稳定性差，一旦稀释必须在24小时内使用。（4）组织分布广泛，对肿瘤部位无靶向性，一定程度上减弱了其抗肿瘤效果，增加了全身性的毒副作用。

目前，有关卡巴他赛和白蛋白已有较多专利和论文公开。专利CN102068407A公开了一种cabazitaxel注射液及其制备方法，该注射液为单一制剂，无需用专用溶剂预先溶解配制，可直接稀释后给药。但该注射剂仍使用吐温-80，过敏性问题没有得到解决。专利CN103768018A将卡巴他赛制成脂质体，虽具有较好的肿瘤靶向作用，但现有技术仍然存在不足，且该类制剂稳定性差，载药量低，制备方法繁琐，尚无法进行工业化大生产。专利CN102784109A将紫杉烷类制成白蛋白纳米粒，但其使用磷脂作为稳定剂，虽然磷脂也是生物膜的组成部分，但其稳定性差，易发生水解反应、羟基化、酰基化、饱和化等多种反应，它作为稳定剂会破坏制剂稳定性。专利CN103520734 A公开了一种基于白蛋白的纳米粒子其制备方法及用途，但其利用白蛋白的电性与带正电的大分子结合而制得纳米粒。中国专利CN102415999 A、CN103495179 A、CN103768024 A等公开了白蛋白用于制备纳米粒，但其制备过程中要么使用化学方法制得白蛋白纳米粒，要么使用大量的有机溶剂，毒性较大。

本发明针对上述缺陷，提供了一种卡巴他赛白蛋白纳米粒制剂，相比于CN102068407A公开的cabazitaxe注射液，本制剂不使用吐温-80, 解决了使用吐温-80所可能产生的过敏反应；相比于专利CN103768018A公开的卡巴他赛脂质体，本制剂稳定性好，载药量高并且制备工艺简单，可工业化生产；相比于专利CN102784109A公开的紫杉烷类白蛋白纳米粒，本法制备的卡巴他赛白蛋白纳米粒稳定性大大提高等。所以，本法制得的卡巴他赛白蛋白纳米粒具有毒性低、临床上使用简便、增加患者顺应性而且靶向性高并且稳定性好的特点。本发明克服了以上缺陷，并且寻找到一种稳定剂，大大提高了制剂的稳定性。

发明内容

本发明的目的是克服已上市的卡巴他赛注射液的缺陷和不足，提供一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法。