[发明专利](1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体

说明书

本申请是申请号200880126383.X、申请日2008年12月5日、发明名称“(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体、包含这些变体的药物组合物和其用途。

背景技术

(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚为用于治疗严重至极严重、急性和慢性疼痛的合成止痛剂。化合物在这种情况下可以以其游离碱的形式或以药学可接受盐和溶剂合物的形式使用。可由EP-A-0 693 475获知化合物及其盐的生产，化合物通常以其盐的形式得到，例如，以其盐酸盐的形式。

发明内容

本发明的一个目的是以高产率和高纯度制备本身可得到的化合物(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，即以游离碱的形式。

通过权利要求的主题达到该目的。

令人惊奇地发现，在合适的条件下，可得到结晶形式尤其是下文中公开的多晶型物A、B和C形式的化合物(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。

这些结晶形式使得以高产率和高纯度得到游离碱形式的化合物(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚成为可能。这些形式进一步特征在于它们非常易于处理并允许活性成分的精确计量。

此外，所述药物活性成分的不同多晶型物具有根本不同的性质，这可以提供进一步的优点。

另一方面，优点可基于具体变体的具体物理性质，例如，关于其运输或贮存，例如热力学稳定性；晶体形态，尤其是结构、尺寸、颜色；密度；堆密度；硬度；变形性；量热特征，尤其是熔点；溶解性质，尤其是固有溶解速率和平衡溶解度；吸湿性；相对湿度廓线(relative profile)；粘合性等。

另一方面，结晶变体还可具有提高的化学性质。例如，已知较低的吸湿性会导致化学上的化合物提高的化学稳定性和较长的贮存寿命。

本发明的一个主题涉及(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体。

本发明的另一个主题涉及(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体A。

根据本发明的这种结晶变体A具有在15.58±0.20(2Θ)处的X-射线衍射峰。

优选地，根据本发明的结晶变体A可另外具有选自28.37±0.20(2Θ)和34.45±0.20(2Θ)中的至少一个X-射线衍射峰。

根据本发明的结晶变体A进一步特征可能在于在15.58±0.20(2Θ)处的X-射线衍射峰和任选的选自28.37±0.20(2Θ)和34.45±0.20(2Θ)中的一个或多个X-射线衍射峰，它另外还具有选自13.71±0.20(2Θ)、14.80±0.20(2Θ)、16.89±0.20(2Θ)、17.79±0.20(2Θ)、18.45±0.20(2Θ)、20.20±0.20(2Θ)、20.92±0.20(2Θ)、22.50±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)和25.33±0.20(2Θ)中的至少一个X-射线衍射峰。

此外，根据本发明的结晶变体A进一步特征可能在于在15.58±0.20(2Θ)处的X-射线衍射峰和任选的选自28.37±0.20(2Θ)和34.45±0.20(2Θ)中的一个或多个X-射线衍射峰和任选的选自13.71±0.20(2Θ)、14.80±0.20(2Θ)、16.89±0.20(2Θ)、17.79±0.20(2Θ)、18.45±0.20(2Θ)、20.20±0.20(2Θ)、20.92±0.20(2Θ)、22.50±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)和25.33±0.20(2Θ)中的一个或多个X-射线衍射峰，它另外还具有选自14.11±0.20(2Θ)、19.07±0.20(2Θ)、21.12±0.20(2Θ)、21.90±0.20(2Θ)、22.21±0.20(2Θ)、24.75±0.20(2Θ)、27.32±0.20(2Θ)、27.55±0.20(2Θ)、29.90±0.20(2Θ)和30.68±0.20(2Θ)中的至少一个X-射线衍射峰。