[发明专利]一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法。

背景技术

4-氯-3-硝基苯甲醚是合成类风湿关节炎治疗药物艾拉莫德的主要原料，同时也是医药和农药生产中的关键中间体，在国内还没有工业化生产，主要依赖进口。

4-氯-3-硝基苯甲醚的结构式如下

从文献报道来看，其传统合成方法主要是以对硝基苯甲醚为原料，经还原、乙酰化、硝化、水解、重氮化氯代5步反应制得，但由于反应条件苛刻，原料来源，收率低等问题，不适宜工业化生产。

CN1203045C公开了一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其是将浓盐酸、水加入到反应釜中，再加入4-氨基-3-硝基苯甲醚，搅拌升温至40-50℃，使溶解，然后降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，得①溶液；另外，将氯化亚铜、浓盐水、水，搅拌溶解，滴加①溶液，控制内温10℃左右，有大量泡沫产生，滴毕，加热至45℃左右，使气体放尽，然后冷却至30℃以下，用氯仿萃取，然后将氯仿蒸尽，放料，转移至小的反应釜中进行减压蒸馏，收集160℃以下馏分，将收集的馏分用无水乙醇重结晶得4-氯-3-硝基苯甲醚，产率68.4％。该方法在催化剂用量较高时，只有约70％的收率，成本高。

因此亟需寻找一种更为高效经济的方法合成4-氯-3-硝基苯甲醚，从而降低其合成成本，实现工业化生产，同时也将大大降低与其相关后续产品以及相关药物分子的合成成本，从而带来巨大的经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种成本降低、收率提高的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：

一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其以4-氨基-3-硝基苯甲醚、亚硝酸钠和盐酸为原料，以金属氯化物为催化剂，经过重氮化氯化二步一锅法反应制得4-氯-3-硝基苯甲醚，特别是，所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.3：0.2～0.4：1构成的混合物。

根据本发明，所述的催化剂的用量没有特别限制。从反应效果和成本角度综合考虑而言，优选其与4-氨基-3-硝基苯甲醚的投料重量比为0.2～0.35：1。

优选地，使所述反应在0～5℃下进行。

优选地，所述方法具体实施如下：在反应器中加入盐酸水溶液和4-氨基-3-硝基苯甲醚，然后在温度0～5℃和搅拌下加入亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，反应至4-氨基-3-硝基苯甲醚消失，随后加入催化剂，进行反应，待反应完全，停止反应，抽滤，干燥得4-氯-3-硝基苯甲醚。

优选地，盐酸水溶液的浓度为15wt％～25wt％，亚硝酸钠水溶液的浓度为25wt％～35wt％。

优选地，4-氨基-3-硝基苯甲醚、盐酸及亚硝酸钠的投料质量比为1：0.6～1：1～1.4。此处，盐酸的投料质量指的是盐酸中氯化氢的质量。

优选地，所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.2：0.2～0.3：1构成的混合物。

本发明反应用方程式表示如下：

其中MCl_n代表金属氯化物。

由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明在重氮化氯化二步一锅法反应中采用特定的金属催化剂，反应条件温和，催化效率高，催化剂用量较小，收率高，成本较低，目标产品的含量高，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体的实施例，对本发明做进一步详细说明。以下百分含量均为质量含量。

实施例1

在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加68g亚硝酸钠的水溶液，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl₂:CuCl:CoCl₂按摩尔比0.1:1:0.2的组合)18g,滴加完毕,反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品84.3克，收率90％，纯度95％。