[发明专利]胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂的联合应用

说明书

技术领域

本发明涉及胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂联合用于制备促进肝再生的药物中的用途。

背景技术

复杂的大范围肝切除术等易出现肝细胞损害、小肝综合症、肝功能衰竭等并发症，严重时可导致患者死亡。这些并发症在术前伴有阻塞性黄疸和肝硬化的患者中发生率较高。

肝细胞再生能补偿手术切除和肝组织损伤导致的肝细胞减少，恢复肝脏的生理功能，对防治小肝综合症、肝功能衰竭等有非常重要的作用。

胆碱酯酶抑制剂是一类能与胆碱酯酶(ChE)结合，并抑制胆碱酯酶活性的药物，其作用是使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，表现M样及N样作用增强而发挥兴奋胆碱受体的作用。

毒蕈碱型受体阻断剂能阻断节后胆碱能神经所支配的效应器细胞上的毒蕈碱型受体，具有松弛内脏平滑肌、解除平滑肌痉挛、抑制唾液腺、汗腺、胃肠腺等的分泌、解除迷走神经对心脏的抑制、松弛虹膜刮约肌、兴奋呼吸中枢等作用。

专利文献CN102580099A报道了毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂用于抗肝脏缺血再灌注损伤的用途。

迄今为止，没有关于毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂联用促进肝再生的报道。

发明内容

本发明人发现，胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂联合应用能够促进肝的再生，特别是在大范围肝切除术后能够促进肝的再生，减轻肝小叶内肿胀和空泡变性的肝细胞数量，促进肝功能的恢复，且无明显毒副作用。

鉴于此，本发明提供胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂联合用于制备促进肝再生的药物中的用途，特别是用于制备在肝切除术后促进肝再生的药物中的用途。

本发明进而提供胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂联合用于制备治疗或预防因肝细胞数量不足引起的肝功能障碍的药物中的用途，特别是用于制备治疗或预防肝切除术后因肝细胞数量不足引起的肝功能障碍的药物中的用途。

本发明进而提供胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂联合用于制备预防或治疗小肝综合症的药物的用途，特别是用于制备预防或治疗肝切除术后小肝综合症的药物的用途。

所述胆碱酯酶抑制剂优选为选自新斯的明、溴化新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明、溴化吡啶斯的明、加兰他敏、依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、他克林中的一种或多种。更优选为新斯的明。

所述毒蕈碱受体阻断剂优选为选自山莨菪碱、东莨菪碱、阿托品、后马托品、托吡卡胺或普鲁本辛中的一种或多种。更优选为山莨菪碱。

在本发明的用途中，胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂的重量比例优选为1:50-800，更优选为1:200-600，最优选为1:500。

本发明的药物可以是胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂混合的药物，也可以是胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂分装的药物。

本发明中所述药物可以是胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱受体阻断剂与药学上可接受的载体组成的任何合适的剂型。例如，可以列举片剂、胶囊、软胶囊、口服液、颗粒剂、悬浮剂、丸剂、滴丸剂、静脉注射液、皮下注射液等。本发明的制剂可以是缓释制剂。

本发明的用途在针对人体给药时，胆碱酯酶抑制剂(优选新斯的明)的给药剂量为1.25～60μg/kg，优选为1.7-15μg/kg，更优选为4μg/kg。毒蕈碱受体阻断剂(优选山莨菪碱)的给药剂量为1mg-3mg/kg，优选为1.7mg-2.3mg/kg，更优选为2mg/kg。

附图说明

图1显示治疗组和对照组中梗阻性黄疸肝切除大鼠的肝再生率。

图2显示治疗组和对照组中肝脏增生指数检测结果。

图3显示治疗组和对照组中梗阻性黄疸肝切除余肝的肝细胞Ki-67表达情况。

图4显示治疗组和对照组ICG PDR的检测结果。

图5显示假手术组(图5A)、对照组(图5B)和治疗组(图5C)大鼠的肝脏组织病理学变化。

图6是显示治疗组和对照组中梗阻性黄疸肝切除余肝的肝细胞Ki-67表达情况。

图7显示假手术组、对照组和治疗组大鼠的肝脏组织病理学变化。

具体实施方式

实验动物与试剂

雄性Wistar大鼠，体重240～260g，由军事医学科学院实验动物中心提供。

实验用药为甲硫酸新斯的明注射液(上海信宜金朱药业有限公司)和盐酸消旋山莨菪碱注射液(天津金耀氨基酸有限公司)。

阻塞性黄疸模型的制作