[发明专利]一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法

说明书

本发明公开了一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法。所述糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，获得原料混合液；(2)将原料混合液室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。所述金诺芬的合成方法，包括以下步骤：A、将2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于有机溶剂中，冰浴加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液；B、反应液在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品。本发明提供的方法，反应条件温和，产率高，适应性好，生产成本低。

技术领域

本发明属于化学合成领域，更具体地，涉及一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法。

背景技术

糖基硫醇常用于构建硫苷和其他糖类复合物。硫原子的连接，使底物对酶的水解表现出很好的耐受性。因此，含硫的糖类复合物是药物设计过程中很有前途的分子。与糖的半缩醛形式相比，糖基硫醇的端基构型更稳定，且在多数化学反应中保持不变，常用于制备糖基亚磺酰胺/磺酰胺衍生物、糖基二硫化物、糖脂、糖肽和糖蛋白等。乙酰基保护的硫糖可以看做是糖基硫醇的前体，在碱的作用下，脱除乙酰基，即可得到糖基硫醇。如果糖基上同时含有其它保护基，如氧乙酰基，苯甲酰基时，就需要选择一种合适的试剂来选择性脱保护。目前，选择性脱除硫乙酰基的试剂多为碱性试剂，如甲硫醇钠、甲醇钠等，它们都存在一些缺点：试剂不稳定、易受潮、味道难闻，反应剧烈、不易控制进程，碱性过强、易生成副产物如二硫化物，或者选择性差、在脱除硫乙酰基的同时也脱除其他保护基等。此外，这些试剂脱保护底物的实用范围较窄，操作复杂或者反应条件苛刻。

金诺芬(Auranofin)，商品名瑞得(Ridaura),是一种治疗类风湿性关节炎的口服金制剂，于20世纪70年代初由美国史克公司研发推出，1985年经美国FDA批准用于临床(西南国防医药1996,6(1),10-12.)，至今在美国、意大利、中国等60多个国家已有近百万例患者获得该药的有效治疗。金诺芬结构可以看成是由一分子的糖基硫醇和一分子的金盐缀合而成。如何通过简单易得的原料高效合成含有糖基硫醇片段的金诺芬已成为化学家们和药物学家们研究的热点。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法，其目的在于采用一步法，在温和的反应条件下合成糖基硫醇及金诺芬，由此解决现有的糖基硫醇及金诺芬的合成方法复杂，反应剧烈，难以控制的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度在0.1mM至1mM之间，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比在1:1至1:1.5之间，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比在1:0.1至1:1.0之间，获得原料混合液；

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。

优选地，所述合成方法，其所述硫乙酰基保护的糖，具有式(I)的结构

其中，R为氧苄基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙酰基。

优选地，所述合成方法，其所述硫醇具有式(II)的结构

其中，R₁为O或者NH；R₂为H、C₁～C₁₀烷基、芳基、卤素、COOH或羧酸C₁～C₁₀的烷基酯。

优选地，所述合成方法，其所述硫醇为中的一种或多种。