[发明专利]口腔口咽鳞状细胞癌的生物标志物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种与口腔鳞状细胞癌和/或口咽鳞状细胞癌颈部淋巴结转移预测相关的蛋白标志物及其应用。

背景技术

在我国，口腔口咽癌90％以上为鳞状细胞癌，流行病学统计近年来有逐渐上升的趋势。因位于呼吸道与消化道的重要位置，在人体语言、进食、呼吸方面都起到重要作用，病变严重者可造成毁容、吞咽、咀嚼、发音等功能障碍，影响患者的生活质量，甚至危及生命。口腔口咽鳞癌患者的诊断和治疗现状如下：①手术为主的治疗是唯一治愈手段，该肿瘤对放化疗仅中度敏感；②尽管诊断和治疗手段不断进步，长期生存率始终徘徊在50％-60％，很难继续改善；③颈部淋巴结转移是口腔口咽鳞癌患者最重要的预后因子；④约30％-40％的患者在初次就诊时已伴有颈部淋巴结转移；⑤目前尚无高效的临床及分子标志物能够准确预测口腔口咽鳞癌颈部淋巴结转移。

近年来，随着对肿瘤发病机制和生物学行为认识的提高，已经证实口腔鳞癌颈部转移的内因是分子水平异常的结果，诊断和治疗新策略的产生有赖于对颈部转移生物学行为相关的功能基因和蛋白进行全面、系统的研究。在后基因组时代，认识到蛋白是身体的役马(work horse)。不同代谢途径都是通过蛋白来表现。因此，可以使用在口腔口咽鳞癌早期表达的独特且特异的蛋白作为生物标志物，通过引入分子分型诊断方法辅助临床筛选颈部淋巴结转移高危患者，从而为开发新的颈部转移诊断技术，为患者个体化外科治疗提供坚实的基础。随着人类基因组计划的完成和微阵列技术的出现，国内外学者利用基因芯片技术对多种恶性肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、甲状腺癌等)进行基因表达谱分析，分别筛选出了多个可能与恶性肿瘤发生、发展密切相关的候选基因；对这些肿瘤相关基因功能的深入研究和最终确定，能在一定程度上揭示肿瘤发生、发展的分子机制，为癌症新型诊断方法、药物治疗靶点设计和预后预测提供研究基础。2007年以来，国际上已经有多个实体肿瘤(包括前列腺癌、乳腺癌等)的分子诊断/分子分型商品化试剂盒上市，大多已经通过FDA认证；然而到目前为止，口腔口咽鳞癌转化医学领域尚无有效的商品化分子诊断产品问世，口腔口咽鳞癌的个体化诊断和治疗迫切需要对新的关键基因进行深入的研究。

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)作为肿瘤乏氧调控的核心成员，一些证据表明HIF-1α与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关，其过表达可明显促进肿瘤的转移(Tsai Y P,Wu K J.Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis,J Biomed Sci,2012,19:102；Vered M,Dayan D,Yahalom R,et al.Cancer-associated fibroblasts and epithelial-mesenchymal transition in metastatic oral tongue squamous cell carcinoma,Int J Cancer,2010,127(6):1356-1362；Yang M H,Wu M Z,Chiou S H,et al.Direct regulation of TWIST by HIF-1alpha promotes metastasis,Nat Cell Biol,2008,10(3):295-305)；然而，也有许多研究表明，HIF-1α在许多肿瘤中表达与转移无明显相关性，甚至有报道该分子可以启动凋亡，某些条件下和特定肿瘤中具有抑癌作用(Cabanillas R,Rodrigo JP,Secades P,et al.The relation between hypoxia-inducible factor(HIF)-1alpha expression with p53expression and outcome in surgically treated supraglottic laryngeal cancer.J Surg Oncol.2009,99(6):373-8；Fillies T,Werkmeister R,van Diest PJ,et al.HIF1-alpha overexpression indicates a good prognosis in early stage squamous cell carcinomas of the oral floor BMC Cancer.2005,21；5:84；Munipalle PC,Viswanath YK,Davis PA,et al.Prognostic value of hypoxia inducible factor 1αin esophageal squamous cell carcinoma.Dis Esophagus.2011,24(3):177-81)。这与HIF-1α在肿瘤特定时空条件下发挥作用的特定信号通路和其上下游调控分子密切相关。