[发明专利]新型载难溶性药物果胶钙纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开一种载难溶性药物和厚朴酚果胶钙纳米粒及其制备方法。该载和厚朴酚果胶钙纳米粒包括和厚朴酚环糊精包合物和果胶钙纳米粒两部分，所述包合物部分包括和厚朴酚和羟丙基‑β‑环糊精。该载难溶性药物和厚朴酚果胶钙纳米粒不涉及任何有机溶剂和表面活性剂，制备工艺快捷简便，生产成本低，易于工业化生产，可以用于疾病的治疗，实现主动靶向性，具有广泛的应用前景。

【技术领域】

本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型载难溶性药物果胶钙纳米粒及其制备方法。

【背景技术】

目前的癌症治疗方法虽然在一定程度上对癌症有疗效，但是仍然存在一些无法避免的缺陷，因此，需要寻求具有较好靶向性并具有较高释放效率的药物体系。

纳米粒是目前药物制剂研究中的热点。其具有的小尺寸效应和高比表面可以改善药物的吸收和控制药物的释放，同时利用载体的屏蔽作用实现对药物的保护。由于尺寸的原因导致其在实体瘤的ERP效应下具有被动靶向性，另外可以通过在纳米载体材料上接配体，利用肿瘤细胞中某些酶和受体的高水平表达来实现主动靶向性。

去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜蛋白，主要存在于哺乳动物肝实质细胞表面，能专一识别分子末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合，定向转运到肝细胞内的溶酶体进行代谢，从而增加抗癌药物的局部浓度。一些研究人员将半乳糖修饰于聚合物纳米粒的表面，实现了肝实质细胞的靶向给药。但是，聚合物纳米粒的制备过程通常要使用对人体有害的有机溶剂，即使是残留的微量有机溶剂也可能导致持续的毒副作用。且将半乳糖分子修饰于纳米粒表面通常工艺复杂，成本较高，不利于工业化生产。

近年来，研究人员致力于天然高分子材料纳米粒的研究，因其具有良好的生物相容性，无毒，生物可降解性和可调节的控制释放特性。其中，果胶是应用最广泛的天然多糖之一，其带有大量的半乳糖残基，而半乳糖可以与ASGPR结合，从而实现主动靶向肝实质细胞的作用。喻翠云等制备了水溶性药物5-氟尿嘧啶的果胶钙纳米粒。

果胶作为亲水性高分子材料，包裹亲水性药物较易实现。当使用果胶包裹难溶性药物时，难溶性药物由于溶解度限制，不能完全溶解，只能以药物微粒的形式被包裹。这可能导致所包裹的难溶性药物不能完全释放，生物利用度低，且释药行为重现性差。

因此，本发明采用将难溶性药物制成环糊精包合物的方法提高其溶解度，并进一步包裹入果胶钙纳米粒，利用果胶分子上的半乳糖残基实现对肝实质细胞的靶向性，为肝癌等疾病的治疗提供新的治疗方法。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题是：提供一种制备条件温和、简便易行、不涉及任何有机溶剂和表面活性剂、可以控制药物释放、具有主动靶向作用的载难溶性药物果胶钙纳米粒体系。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

步骤1，精密称取一定量的药物和羟丙基-β-环糊精置于适量蒸馏水中，于恒温水浴锅中搅拌，即得载药羟丙基-β-环糊精包合物。

步骤2，首先，将一定量果胶加入上述包合物溶液中，搅拌；然后，将一定体积Ca(OH)₂溶液缓慢滴入上述溶液中，搅拌；再将一定体积NaHCO₃溶液缓慢滴入上述溶液中，搅拌；最后，将溶液迅速放入20℃水中冷却，即得载和厚朴酚果胶钙纳米粒。

本发明先将难溶性药物制成包合物，再将包合物制成果胶钙纳米粒。在整个制备过程中，避免了使用有机溶剂和表面活性剂来提高难溶性药物的溶解度；果胶在含有Ca²⁺和CO₃^2-的水溶液中，能够自组装形成形状规整且分散较好的纳米粒。该制备方法简单快速，易于生产，具有广泛的应用前景和巨大的经济价值。

附图说明：

图1为本发明实例所制备的载和厚朴酚果胶钙纳米粒的光学显微镜图(200倍)。