[发明专利]茜草科类型环肽制备方法及其用作为Hippo-YAP信号通路抑制剂

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一系列茜草科类型环肽用作为Hippo-YAP信号通路抑制剂，以其作为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在癌症治疗及预防中的应用。

背景技术：

Hippo通路是近年来在果蝇体内发现的一条新的细胞信号通路，在器官大小调控、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用。Hippo通路高度保守，其核心由四个蛋白组成，在果蝇中为Hippo(Hpo)，Salvador(Sav)，Wts和Mats；哺乳动物中相应的为Mst1/2，Sav1，Lats1/2和Mob。其中Wts是第一个被发现的Hippo通路成员，在果蝇的遗传筛选实验中，发现wts基因突变可导致组织的过度生长。在四个核心成员的上游，存在诸多蛋白对其进行调节，果蝇中最初发现的有Ex，Mer，Kibra等，而更上游受到Fat等的调节。核心成员的下游，Hippo通路可负调节一个转录辅激活因子，果蝇中为Yki，哺乳动物中为YAP/TAZ。YAP(Yes-associated protein)蛋白是Hippo通路的开关蛋白，在该通路中发挥着重要作用。Yki(YAP/TAZ)作为转录辅激活因子，在Hippo通路处于抑制状态时，可以入核与转录因子结合，激活下游基因的表达；而当Hippo通路处于激活状态时，Yki(YAP/TAZ)被Wts(Lats1/2)磷酸化，滞留于胞质中处于非活性状态并最终泛素化降解，从而抑制其活性。最初发现与Yki结合的转录因子是Scalloped(Sd)，其后又发现Hth/Tsh，Mad等；哺乳动物中与YAP/TAZ结合的转录因子为TEADs(与Sd同源)，Smad1/2/3等。

yap是一个原癌基因，YAP蛋白作为转录辅激活因子入核，激活下游基因表达后，能够促进细胞的增殖生长，抑制细胞的凋亡。其mRNA在许多肿瘤细胞内均高表达。此外有实验表明YAP过表达可引起上皮间充质转化，而后者常与肿瘤转移相关；另外，YAP过表达会使小鼠肝脏肿大并最终导致肿瘤的发生。

综上所述，Hippo-YAP信号通路在肿瘤发生、发展中起着重要作用。

TEAD家族转录因子在调控基因表达上被确认为是YAP和TAZ的重要伙伴。结缔组织生长因子(CTGF)是典型的YAP-TEAD直接调控的靶基因，它在YAP诱导的细胞增殖和非锚定依赖生长中发挥重要作用。干扰YAP-TEAD的相互作用可以消除YAP依赖的基因转录，并在很大程度上减少YAP诱导的细胞增殖、致癌基因转化和上皮向间质转化。解析YAP-TEAD复合物的晶体结构发现YAP的N端结构域包裹着TEAD的C端结构域形成的球状结构。特别是YAP从86到100位的残基肽段通过将侧链插入到TEAD形成的口袋里而在YAP-TEAD的相互作用中发挥重要作用。这些残基位点可能成为对YAP-TEAD相互作用进行药理学干扰的很好的靶位点。在此基础上，Duojia Pan实验室发现小分子化合物verteporfin可以通过干扰YAP和TEAD的相互作用，进而抑制肝肿大和肿瘤发生。这一发现具有重要的学术意义和很好的应用前景，也为进一步开发以Hippo-YAP通路作为靶位点的特异性小分子抗癌药物带来了希望。

现有技术中未见茜草科类型环肽作为Hippo-YAP信号通路抑制剂及用于治疗相关癌症的报道。