[发明专利]依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

权利要求书

1.结构式如下所示的依帕列净的晶型I，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。

2.根据权利要求1所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。

3.根据权利要求2所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

4.根据权利要求1-3中任一项所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I的傅立叶红外光谱图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm^-1处具有特征峰。

5.权利要求1-4中任一项所述依帕列净的晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I；

优选地，所述冷却是将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境中；

优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍；

优选地，所述搅拌析晶的时间为30分钟～2小时。

6.结构式如下所示的依帕列净的晶型II，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°和20.3±0.2°。

7.根据权利要求6所述依帕列净的晶型II，其特征在于，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、26.9±0.2°和28.0±0.2°。

8.根据权利要求7所述依帕列净的晶型II，其特征在于，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

9.权利要求6-8中任一项所述依帕列净的晶型II的制备方法，包括以下步骤：配制依帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，得到呈油状物的依帕列净，将该油状物在乙酸乙酯的水饱和溶液中形成悬浮液，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型II；

优选地，所述乙醇和正庚烷的混合溶剂中乙醇和正庚烷的体积比为1:2～2:1；

优选地，所述溶液的浓度为室温下依帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶解度的0.5～1倍；

优选地，所述挥发的温度为30℃～50℃，挥发的时间为1天～3天；

优选地，悬浮液中所述油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的2～10倍；

优选地，所述析晶的温度为室温，析晶的时间为1～24小时。

10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1-4中任一项所述的依帕列净的晶型I、权利要求6-8中任一项所述的依帕列净的晶型II、根据权利要求5所述制备方法得到的依帕列净的晶型I或根据权利要求9所述制备方法得到的依帕列净的晶型II，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、悬浮液、冻干注射剂或栓剂。