[发明专利]一种(±)-3-甲基-7,8-二羟基异色满-4-酮单一对映体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种天然产物(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮单一对映体的合成方法

背景技术

本发明人在前期对香蕉皮的研究中发现，其提取有效部位具有降压活性，见专利CN 1857530A。

本发明人在对香蕉皮药用部位的进一步研究中提取分离到一个新的有效成分(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮。在对化合物(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮的药理试验中发现，其具有良好的抗高血压活性，降压效果与卡托普利相当，见专利(申请号)200710019203.5。结构式如下：

(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮含有一个手性碳，具有两个光学异构体。我们通过超临界流体色谱的方法分离得到了(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮的两个单一对映体，并通过CD谱计算的方法，确定了(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮的两个光学对映体的绝对构型，分别是S-(+)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮和R-(-)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮。在对自发性高血压大鼠(SHRs)的体内抗高血压活性评价中，两个光学异构体均有抗高血压活性，但是R-(-)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮的抗高血压活性要强于S-(+)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮。即在3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮的抗高血压活性中，R-(-)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮起着更加重要的作用，见专利(申请号)201210253664.X。

本发明通过研究，以(R)-3-丁烯-2-醇或(S)-3-丁烯-2-醇为手性源，找到一条合成(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮单一对映体的方法。手性醇的制备见专利(公开号)US5457247A。本发明原料易得，设备简单，可高收率，高光学纯度的得到(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮单一对映体，光学纯度大于98％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(±)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮单一对映体的化学合成方法。

本发明合成方法以6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，脱除甲基得6-溴-2，3-二羟基苯甲醛，再经苄基保护得2，3-双(苄氧基)-6-溴苯甲醛，将醛基还原成羟基得2，3-双(苄氧基)-6-溴苯甲醇，再经溴代得1-溴-2-(溴甲基)-3，4-二苄氧基苯、与(S)-3-丁烯-2-醇醚化得(S)-1-溴-2-((丁-3-烯-2-基氧基)甲基)-3，4-二苄氧基苯，再经分子内的Heck反应环合得(S)-7，8-双(苄氧基)-3-甲基-4-亚甲基异苯并二氢吡喃，然后断裂环外双键成羰基得(S)-7，8-双(苄氧基)-3-甲基异色满-4-酮，脱除保护基得目标化合物(S)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮。在醚化反应这-步用(R)-3-丁烯-2-醇进行醚化，相同合成步骤可得(R)-3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮。

本发明合成方法所述的6-溴-2，3-二羟基苯甲醛(2)的制备采用常规的脱除甲基的方法，以6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1)为原料，使用的试剂为无机酸如氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼，溶剂可以为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃，或直接以无机酸为溶剂，反应温度可在0℃与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至12小时。

本发明合成方法所述的2，3-双(苄氧基)-6-溴苯甲醛(3)的制备采用常规的上苄基保护基的方法，以6-溴-2，3-二羟基苯甲醛(2)为原料，溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、DMF、DMSO，反应试剂可以为溴化苄或氯化苄，缚酸剂可以为无水碳酸钾、水碳酸钠、无水氟化钾、甲醇钠、乙醇钠、钠、氢化钠或氨基钠，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至48小时。

本发明合成方法所述的2，3-双(苄氧基)-6-溴苯甲醇(4)的制备采用常规还原醛基的方法，以2，3-双(苄氧基)-6-溴苯甲醛(3)为原料，溶剂可以为四氢呋喃、乙醇、甲醇、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷，反应试剂可以为NaBH₄或LiBH₄，反应温度可以在0℃与室温之间选择合适的温度，反应时间为0.5小时至5小时。