[发明专利]L-抗坏血酸-6-（10-羟基-2-癸烯酸）酯或其衍生物以及它们的应用

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物技术领域。

背景技术

L-抗坏血酸和王浆酸都是具有极强生物活性的物质，它们对于生物体具有良好的医疗和保健作用，经常被用于药物或保健食品中。

L-抗坏血酸的结构式如I所示

 

  I           ，

它具有促进胶原合成、促进神经递质（5-羟色胺及去甲肾上腺素）合成、促进类固醇羟化、促进有机物或毒物羟化解毒、促进抗体形成、促进铁的吸收、促进四氢叶酸形成、维持巯基酶的活性等功能，此外，还具有解毒、预防癌症、清除自由基的作用。

王浆酸是从蜂王浆中分离出的一种有机酸，其分子式为C₁₀H₁₈O₃，化学名称为10-羟基-2-癸烯酸（简称10-HDA），是蜂王浆的重要成分之一，王浆酸的结构式如II所示

 

 II                ,

王浆酸的化学性质比较稳定，有很好的杀菌、抑菌、抗癌、抗放射的功能，此外还具有营养神经的作用。

神经细胞是具有信号传导功能的细胞，其损伤表现为严重的脑神经功能的丧失。在脑、脊髓的中枢神经中基本上无法期待轴突的再生，神经细胞存在损伤、变性的情况下，需要保护活化神经细胞。作为这样的生态防御机理，承担神经细胞的分化、生存维持、突触的功能亢进和损伤后的神经轴突的再生、修复的神经营养因子的作用是不可或缺的。在神经营养因子中，神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白-4/5等构成了以神经生长因子为原型且具有50%以上的序列同源性的神经营养蛋白家族。分泌到细胞外的神经营养蛋白与神经细胞膜上的高亲和性受体结合时，在神经细胞内向三个方向转导信号，介由包括作为其中之一的MAP激酶（丝裂原激活蛋白（MAP）激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2））的活化（磷酸化）的MAP激酶信号转导通路的活化，转录因子的CREB(cAMP应答元件结合蛋白)被活化，大量的基因表达被控制。因此，若能够使介由MAP激酶信号转导通路的的信号转导活化，则能够临床应用于成因为神经细胞的变性或细胞死亡的神经障碍。另外，有关于脑源性神经营养因子（BDNF）与若干疾病的关联性的报道。

通过与脑源性神经营养因子（BDNF）的基因多态性有关的研究，有特定的多态性与帕金森病相关的报道（非专利文献1）、与阿尔兹海默氏病相关的报道（非专利文献2）、与抑郁症相关的报道（非专利文献3）、与两极型抑郁症相关的报道（非专利文献4）、与焦虑性相关的报道（非专利文献5）。有亨廷顿氏舞蹈病的基因突变小鼠的突触功能降低可以通过给与脑源性神经营养因子（BDNF）而恢复的报道（非专利文献6）、通过给与MAP激酶磷酸化抑制剂而引起的抑郁状态的报道（非专利文献7）。癸烯酸乙酯诱发细胞内的神经营养因子样信号，促进小鼠脑梗死功能的恢复（非专利文献8）。王浆酸可以促进新生大鼠海马神经细胞增值（非专利文献9）。蜂王浆、王浆酸能够促进神经干祖细胞增值（非专利文献10）。

在上述脑源性神经营养因子（BDNF）的例中也可知，神经营养因子对特定的神经疾病显示出治疗效果，具有使轴突发芽、延长的作用。但是，由于神经营养因子是高分子量的蛋白质，因此存在即使从末梢神经给药也无法通过血脑屏障而难以到达大脑的问题，因此正在尝试探索具有利用低分子量化合物使神经细胞活化的神经营养因子样的作用的药物及促进神经营养因子的产生和分泌的药物。

专利文献1-4提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子样的作用剂。专利文献5-7提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子的产生和分泌促进剂，以及专利文献8提出了含有脂肪酸化合物、其酯或盐或它们的前药的神经再生促进剂。

专利文献9提出了含有具有规定通式的化合物、改善星形胶质细胞的GABA受体应答的降低并预防和治疗神经变性病等的药剂。

专利文献10提出了以碳原子数为6-10的中链脂肪酸、或碳原子数为6-10的中链脂肪酸的甲酯、乙酯、丙酯和正丁酯化合物作为有效成分的神经细胞分化诱导剂。

专利文献11记载了脂肪酸或脂肪酸酯具有神经营养因子样的作用。

专利文献12提出了L-抗坏血酸类和脂肪酸类组合物的胶原产生增强剂及其用途。