[发明专利]党参多糖硫酸酯在制备抗Ⅰ型单纯疱疹病毒药物中的应用及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药学领域，尤其是一种党参多糖硫酸酯在制备抗Ⅰ型单纯疱疹病毒药物中的应用及其制备方法。 

背景技术

单纯疱疹病毒Ⅰ型（herpes simplex virus typeⅠ，HSV-Ⅰ) 属于疱疹病毒亚科，主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜(口腔粘膜)和器官(脑)的感染，可引起人腰部以上黏膜和神经系统感染，所致疾病主要有角膜炎、疱疹性脑炎、唇疱疹和龈口炎等，并可形成潜伏感染。人是单纯疱疹病毒的唯一自然宿主。病毒经呼吸道、口腔、生殖器粘膜以及破损皮肤进入体内，潜居于人体正常粘膜、血液、唾液及感觉神经节细胞内。原发性感染多为隐性，大多无临床症状或呈亚临床表现，仅有少数可出现临床症状。原发感染发生后，病毒可长期潜伏于体内。正常人群中约有50%以上为该病毒的携带者。HSV在人体内不产生永久免疫力，每当机体抵抗力下降时，如发热、胃肠功能紊乱、月经、妊娠、病灶感染和情绪改变时，体内潜伏的HSV被激活而发病。研究证明，复发性单纯疱疹患者可有细胞免疫缺陷。HSV-Ⅰ是普遍存在的且接触传染的，当患者产生和释放病毒时，单纯疱疹病毒就会传播，危害很大。HSV-Ⅰ 一般传播的非常快速和广泛，对人的潜伏感染的时间是非常长的。 

单纯疱疹病毒I型具有宿主变化范围大,在细胞培养中繁殖与传播速度快,易破坏感染细胞和常在神经节中建立潜伏感染的特点。感染人体后可侵犯中枢神经系统引起单纯疱疹病毒性脑炎,脑膜炎,导致病毒性脑损伤, 能感染人体脏器组织导致器官病变(如非嗜肝病毒性肝炎),危及生命。还能能引起口唇疱疹、角膜炎、内脏器官感染等。病毒由包膜、被膜、核衣壳和含有病毒DNA的核心组成，由于HSV的基因为双链DNA,易与宿主DNA发生整合作用,或形成潜伏状态,限制了病毒疫苗的发展和作用。因此，研制开发高效低毒的新型抗病毒药物仍是当今抗病毒研究热点之一。 

目前国内外治疗单纯疱疹病毒的药物以阿昔洛韦及其衍生物为多，但该类药物存在毒副作用大、易耐药等许多不足，在临床应用中受到限制。因此国内外众多学者都在不断寻求安全有效的抗HSV-Ⅰ的新型药物。 

多糖( Polysaccharide)是中药重要活性成分之一，由 10个以上的单糖分子通过糖苷键聚合而成，在生物体内作为能量物质，广泛存在于动植物体内和微生物细胞壁中，参与细胞的各种生理活动。多糖作为生物活性物质能够抗各种病毒，如免疫缺陷病毒、肝炎病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等有抑制作用，具有无细胞毒性且质量通过化学手段容易控制等优点，己引起医药界的高度重视，显示了广阔的药用前景。 

但天然药物的药效相对较低，多糖的活性直接或间接地受其分子结构的影响，与其初级和高级结构特别是三维空间构象密切相关，而且与分子量、溶解度、粘度等物理化学性质有关。采取一定的方法对多糖分子结构进行修饰，通过改变多糖的空间结构、分子量及取代基种类、数目和位置，可以提高或赋予多糖新的生物活性、降低其毒副作用。目前最为常见的修饰方法有：硫酸化、磷酸化、乙酰化、烷基化、羧甲基化等。无论天然或化学合成多糖经不同程度的硫酸化修饰后其抗病毒活性会有明显的变化，尤其是一些无抗病毒作用的多糖硫酸化修饰后具有了抗病毒活性。如香菇多糖本身虽无抗HIV活性，硫酸化修饰后却可抑制人类免疫缺陷病毒HIV产生的细胞病变。多糖硫酸化的抗病毒活性研究成为多糖修饰研究领域的热点，已成为多糖结构修饰中的一个重要方向。 

多糖硫酸酯(polysaccharides sulfate，PSS)，也称硫酸多糖（sulfated potysaccharides，SPS)，是多糖大分子链中单糖分子上的羟基被硫酸根所取代而形成的天然及半合成的酸性多糖，为聚阴离子化合物糖。具有广泛的生物学性质，包括抗病毒、抗肿瘤、对免疫系统作用和抗凝活性。有文献报道多种多糖硫酸酯具有抗病毒作用。有研究资料表明，多糖硫酸酯显著的抗病毒活性可能是硫酸基团的负电荷与病毒上蛋白的正电荷通过静电作用结合, 进而阻止了病毒对细胞的吸附, 封闭了包膜病毒与细胞受体结合的部位，其硫酸聚阴离子对病毒感染细胞进行抑制作用发挥更强的抗病毒活性。此外多糖硫酸酯的抗病毒作用机制也归功于对病毒向细胞吸附相关作用的抑制，即直接抑制病毒进入细胞或进入细胞后复制的某一步骤。从已有的多糖硫酸酯研究来看，大多是通过病毒与宿主细胞之间的分子亲和力来完成吸附过程，从而达到抗病毒的作用。此外引入硫酸基团后所引起的多糖立体结构的变化也是硫酸化多糖产生生物学活性的重要原因。