[发明专利]一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有硫酸氢氯吡咯雷的片剂及其制备工艺。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类化合物，其化学结构与噻氯匹定类似，能够选择性地抑制剂二磷酸腺苷与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化，具有不可逆抑制血小板聚集的作用，在临床上被用作抗血栓药物。硫酸氢氯吡格雷在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；目前硫酸氢氯吡格雷的临床剂型主要是商品名为“Plavix”与“帅克”的口服片剂(规格为75mg氯吡格雷)以及商品名为“泰嘉”的口服片剂(规格为25mg氯吡格雷)。其中，Plavix片剂使用的是硫酸氢氯吡格雷II晶型。

硫酸氢氯吡格雷片剂在制备过程中存在三个技术难题：①粘冲。氯吡格雷为粘稠的油状物，即便制备成盐，如硫酸氢盐，在压片过程中也易出现粘冲的现象；②稳定性较差。硫酸氢氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，对光、热、湿、高pH值均较敏感，容易发生降解，制备过程中也易发生手性反转、与辅料产生相容性问题；③硫酸氢氯吡格雷水溶性差，制剂溶出行为难以控制，不易达到与波立维溶出曲线类似的程度。

由于硫酸氢氯吡格雷具有极强的吸附性，在生产过程中容易吸附在冲头和模具表面，并且原料药微粒之间也容易相互吸附，从而导致粘冲。为解决粘冲问题，本领域技术人员通常会在配方中添加适宜的润滑剂加以克服，常用的润滑剂有硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。

CN 103976963 A公开了一种使用羟丙基纤维素来提高氯吡格雷在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中溶出度的口服固体制剂。采用I晶型原料药，研究发现，I晶型在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶解度均远小于II晶型，这可能会引起I晶型的生物利用度小于II晶型。大量实验研究发现，使用I晶型制备的片剂在人工胃液及pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线与Plavix均相似，但在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出度均显著低于Plavix。采用加入常规崩解剂(包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等)来提高崩解速度的方法对提高其溶出度无明显作用。

CN 103877056 A公开了一种氯吡格雷片及其制备方法。该氯吡格雷片为包衣片剂解决了压片过程中粘冲的问题，同时该混合润滑剂与氯吡格雷也具有良好的相容性。

硬脂酸镁是常用的润滑剂，美国专利US4847265、US4847265、中国专利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸镁作为润滑剂。氯吡格雷属于噻吩[3,2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷与硬脂酸镁合用时会发生化学反应，从而会影响到氯吡格雷的稳定性。波立维配方中未使用硬脂酸镁，且EP1310245也披露硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。因此，硬脂酸镁在氯吡格雷制剂中的应用值得商榷。

US6914141对硫酸氢氯吡格雷制剂中润滑剂进行了相关研究，研究发现当配方中使用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸较硬脂酸镁具有更好的稳定性。国内学者也对氯吡格雷制剂中的润滑剂进行了探索性的研究，201010136423.8采用滑石粉与液体石蜡组成的混合物作为润滑剂，PEG 6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；201110421327.2采用山嵛酸甘油酯和滑石粉的混合物作为润滑剂；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂。

综上所述为解决硫酸氢氯吡咯雷稳定性和压片容易粘冲的问题，进行了大量的研究，但是在解决药物稳定性和压片粘冲的过程中，无一例外的加入了大量的填充剂和其他药用辅料，导致片重大，患者用药的顺应性差。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种片重小、稳定性高的硫酸氢氯吡咯雷片剂，同时还提供一种压片时不粘冲的制备工艺。

氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，湿热环境和高压条件(压片)下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋氯吡格雷几乎没有抗血小板凝集的作用，其毒性显著高于右旋氯吡格雷，并且会引发惊厥。因此在片剂生产中应尽量避免接触水和高湿环境，以提高制剂的稳定性。在此思路基础上，发明人进行了大量实验，意外的发现，当将交联聚维酮与硫酸氢氯吡咯雷通过喷雾干燥制备成复合物后，硫酸氢氯吡咯雷的不稳定基团羧酸酯等可能与交联聚维酮复合，从而大大提高药物稳定性，并且药物溶出迅速。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：