[发明专利]沃替西汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及沃替西汀的合成方法。

背景技术

沃替西汀(Vortioxetine)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沃替西汀”。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。

沃替西汀的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：

目前沃替西汀的合成方法主要有：

(1)2,4-二甲基碘苯与2-溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚苄基丙酮)钯和叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀；

(2)2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪(或1-BOC-哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀或Boc保护的沃替西汀；

(3)2,4-二甲基苯硫酚与2-溴碘苯在双(二亚苄基丙酮)钯、1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得(2-溴苯基)(2,4-二甲基苯基)硫醚，再与哌嗪(或1-BOC-哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得沃替西汀或Boc保护的沃替西汀。

(4)《中国医药工业杂志》,2014,45(4):301-302上报道的合成方法是采用邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，再经钯碳催化氢化还原得(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，和二(2-2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成沃替西汀。

(5)在中国发明专利申请公开说明书CN201410028213.5中公开了一种沃替西汀的合成方法，该合成步骤包括以化合物2-X取代-硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚进行缩合反应生成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯经还原反应得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺在碱性条件下与二(2-Y取代)乙胺发生环合反应得到沃替西汀。其中化合物2-X取代-硝基苯中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；二(2-Y取代)乙胺中的Y为氟、氯、溴、碘或羟基。

以上方法均采用了钯络合物催化剂，价格昂贵且难以购买，不利于商业化生产；方法(4)二(2-2-氯乙基)胺盐酸盐本身容易环合，具有致癌性，而且会有很多分子间亲核取代的副产物，使制得的产物纯度不高；方法(5)中使用二(2-Y取代)乙胺，反应后会产生很多链状结构的副产物，使制得的产物纯度不高。

发明内容

本发明针对上述不足之处而提供的一种具有原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产的沃替西汀的制备方法。

一种沃替西汀(Ⅶ)的合成方法，

其特征在于包括以下合成步骤：

(1)取代反应：式(Ⅰ)所示化合物邻卤硝基苯，与2,4-二甲基苯硫酚(Ⅱ)在反应溶剂与碱中进行回流反应，经后处理得到粗品，粗品再用正庚烷和氢氧化钠水溶液处理后得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)；

进一步地，式(Ⅰ)中的X为氯、溴，优选氯。

进一步地，反应溶剂为丙酮、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺，优选丙酮。

进一步地，所述碱为碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钾，优选碳酸钾。

(2)还原反应：2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)经还原剂还原得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)；

进一步地，反应溶剂为甲醇、水、四氢呋喃或三者混合物，优选甲醇、水、四氢呋喃混合溶剂。

进一步地，还原剂为铁粉与氯化铵的混合物、锌粉与氯化钙的混合物或铁粉与醋酸的混合物，优选铁粉与氯化铵的混合物。

(3)环合反应：2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)与N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅵ)在碱、催化剂、卤代盐作用下反应，环合得到式(Ⅴ)，即Tos保护的沃替西汀，粗品经过精制纯化得到精制品；

进一步地，反应溶剂为正丁醇、乙醇、二乙二醇单甲醚或二甲亚砜，优选溶剂为正丁醇。