[发明专利]一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法

说明书

技术领域

本发明属于冷冻干燥技术领域，特别涉及到一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法。

背景技术

川芎嗪是从川芎中提取的活性成分，化学名称为四甲吡嗪，分子式为C₁₈H₁₂N₂，现已可以人工合成。川芎嗪是川芎治疗心脑血管疾病的有效成分之一，研究发现，川芎嗪对腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)诱导的人血小板聚集有抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。此外，它还可扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量。

目前，已将川芎嗪制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，在心脑血管疾病的防治中应用最为广泛。在临床应用中，盐酸川芎嗪为常见药物，其常以注射给药。注射用盐酸川芎嗪是一种处方药，适用于脑供血不足，脑血栓，冠心病，脉管炎，血管外科，心血管内科，神经内科。调研结果发现，注射用盐酸川芎嗪的副作用小、对肾脏、心脏、脑具有一定的保护作用，所以，该药物为临床常用药物之一，市场需求量大。

在药物制剂生产过程中，注射用盐酸川芎嗪被制成冻干粉针剂。盐酸川芎嗪冻干粉针剂由盐酸川芎嗪、辅料和注射用水冻干制成。现有的注射用盐酸川芎嗪在真空冷冻干燥过程中存在收率较低、所得产品中盐酸川芎嗪的含量波动较大等问题，主要表现在产品发生了萎缩，不合格产品多。这导致了有些盐酸川芎嗪不符合国家质量标准，甚至直接影响所得盐酸川芎嗪的质量稳定性、使用安全性。

冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。在药品的冷冻干燥过程中会产生多种应力，对冻干药物的药性、质量稳定性有很大影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于获得质量稳定、使用安全的药物具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法。本发明提供的冷冻干燥方法提高了盐酸川芎嗪冻干粉针剂的收率，所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂质量稳定，符合国家质量标准，更有利于盐酸川芎嗪的工业化大生产。

为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法，其包括：

取无菌盐酸川芎嗪水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得盐酸川芎嗪冻干粉针剂；

该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；

该阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；

该无菌盐酸川芎嗪水溶液包括盐酸川芎嗪、药学上可接受的辅料和注射用水。

在现有的盐酸川芎嗪的冷冻干燥过程中，可选用较高的真空度，较高的真空度有利于提高盐酸川芎嗪的升华干燥速率；或者在抽真空达到一个真空度之后整个冷冻干燥过程不再控制真空度。但是，本发明在进行升华干燥时发现当控制升华干燥过程中的真空度不超过阈值A时，20μbar≤阈值A≤1000μbar，能够有效防止所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂萎缩的发生，也减小了冷冻干燥过程中的盐酸川芎嗪含量的损失；并且本发明还发现该真空度条件下，所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂的水分含量稳定，提高了成品的质量稳定性，符合国家质量标准。相比常规的较高的真空度，本发明还能有效降低能耗，节约能源，更适合工业化大生产。

优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，升华干燥过程中的阈值A满足：100μbar≤阈值A≤1000μbar。进一步优选为：300μbar≤阈值A≤1000μbar。更进一步优选为：300μbar≤阈值A≤800μbar在本发明的一些实施例中，升华干燥过程中的阈值A为20μbar、100μbar、300μbar、800μbar或1000μbar。

在本发明的一些实施例中，为了实现在升华干燥过程中的真空度不超过100μbar≤阈值A≤1000μbar，进一步优选为300μbar≤阈值A≤1000μbar，在一些实施例中为300μbar≤阈值A≤800μbar，可以在冻干过程中，当升华干燥过程中真空度达到阈值B时进行抽真空，抽真空至真空度小于抽真空步骤中的真空度为止；其中阈值B满足：(阈值A-50μbar)＜阈值B≤阈值A。

优选地，本发明提供的冷冻干燥方法中，升华干燥之后、解析干燥之前，还包括掺气的步骤；

该掺气至压力达到999999.9μbar～1013250μbar为止。