[发明专利]磺酸钡催化剂及其在合成D,L-对羟基苯海因中的应用

说明书

技术领域

本发明属于催化剂及其应用技术领域，涉及磺酸钡催化剂及其在合成D,L-对羟基苯海因中的应用。

背景技术

D,L-对羟基苯海因是白色粉末，微溶于水，别名为5-对羟基苯基乙内酰脲，分子式为C₉H₈N₂O₃，相对分子量为192.17。D,L-对羟基苯海因是生产D-对羟基苯甘氨酸的中间体，用于生产羟氨苄青霉素、头孢菌素等的重要医药中间体，同时是合成β - 内酰胺类半合成抗生素的侧链，用于生产广谱抗菌、方便使用的阿莫西林等抗生素药物。

在20世纪90年代前期，D,L-对羟基苯海因的需求量较少，但是随着世界医药工业的发展和市场对手性药物需求的日益增长，其用量也在逐渐增长。中国是世界上D,L-对羟基苯海因产量最大的生产国，2013年底共建成年产500吨以上规模企业16家。工业上采用乙醛酸、苯酚和尿素制备D,L-对羟基苯海因，反应温度在60 ?C，总周期20小时，收率为60%-65%（以乙醛酸摩尔计算）。该工艺具有能耗大，蒸汽用量多，三废高，反应中产生大量挥发性酸、NOx的缺陷。同时，从20%产品浓缩成40%产品时产生1.5-2 m³浓缩水，浓缩水中含有大量的苯酚，循环利用工艺复杂。采用3%-5%盐酸、硫酸或硝酸的稀溶液作为合成D,L-对羟基苯海因的催化剂，存在催化活力低、排污严重，且催化剂重复利用的工艺复杂的缺点。

中国专利CN201010267826.6，一种合成D,L-对羟基苯海因的方法，是在反应液中加入硫酸铵作为D,L-对羟基苯海因的合成催化剂，用量为反应物总重量的5%-7%，反应时释放的气味较少，环境污染低，有效减少对操作人员的危害。但是，反应得到的D,L-对羟基苯海因产品的纯度较低，产品中混合约5% 不易拆分的外消旋对羟基苯甘氨酸；此外，催化剂难以重复利用。

催化剂选择是D,L-对羟基苯海因高效合成和降低生产成本的重要技术条件，同时，催化剂与原料的反应速率也是影响反应周期的关键制约因素。因此，开发具有催化活性高、表面性能稳定、强度大、原料亲和力高、低毒且无设备腐蚀性、易分离和重复利用的新型催化剂是工业制备D,L-对羟基苯海因亟待解决的技术热点。

发明内容

本发明的目的是提供磺酸钡催化剂及其在合成D,L-对羟基苯海因中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种磺酸钡催化剂，是将有机的两性离子型磺酸钠与氯化钡混合加入超声波反应釜中，在400W反应3小时，反应完成后经离心收集沉淀物，将沉淀物悬浮于水中，调节浓度至0.1摩尔/升，搅拌、陈化，离心、低温干燥后得到的。

进一步，所述的有机的两性离子型磺酸盐为对甲苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十六烷基三甲基胺对甲苯磺酸钠、或者十六烷基磺基苯氧基苯磺酸钠。

所述的有机的两性离子型磺酸盐与氯化钡的摩尔比为1：1或者2：1，有机的两性离子型磺酸盐的原始浓度为0.1摩尔/升，反应温度18～22?C。

所述的搅拌速率为60转/分，搅拌时间为10分，陈化时间30分，重复3次，可以保证催化剂产品收率在64.08%～89.2%。

本发明还公开了上述催化剂在D,L-对羟基苯海因合成中的应用。

本发明还公开了一种上述催化剂在D,L-对羟基苯海因合成中的应用方法，步骤为：

（1）在苯酚过量的无溶剂体系中加入催化剂、尿素、乙醛酸，催化剂用量为体系总重量的6%，其中，尿素、乙醛酸和苯酚的重量比为1：1：3；

（2）在50～55℃条件下超声反应12-18h，将反应所得物装入离心罐，离心取下层沉淀物，上清液为剩余苯酚；

（3）将沉淀物加入到pH=2的硫酸溶液中酸化处理，50℃水浴加热一小时，继续离心，收集上清液，下层沉淀物为催化剂；

（4）上清液用稀氢氧化钠调到pH=5，50℃水浴加热30分钟，浓缩后低温析出白色粉末，离心、冷冻干燥即得D,L-对羟基苯海因。

进一步地，所述的超声功率为400 W，超声时间间隔为工作10秒停10秒。

所述的剩余苯酚补液、补加乙醛酸和尿素，再将催化剂重复投料，超声反应，用于制备后续批次的D,L-对羟基苯海因产品。