[发明专利]用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法

说明书

本发明是申请日为2011年3月11日的中国专利申请201180016349.9的分案申请，原申请的发明名称为“用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法”。

技术领域

本发明涉及一种用于制备可吸入(inhalation)干粉制剂所用的载体颗粒的方法及其载体颗粒。

背景技术

多年来，干粉吸入(DPI)药物疗法已经用于治疗呼吸道病症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和变应性鼻炎。

与口服药物摄入相比，有效的治疗仅需要相对小剂量，因为首过代谢被显著减少。这样的小剂量会减轻身体向药物的暴露，并使副作用最小化。全身性的不良作用也会减少，因为局部的肺递送将药物直接送至作用部位。更低的剂量方案也可以提供显著的费用节省，特别在涉及昂贵治疗剂的情况下。

通常如下配制干粉形式：将微粒化形式的药物与粗载体颗粒相混合，产生有序的混合物，其中微粒化的活性颗粒附着于载体颗粒的表面上，同时在吸入器装置中。

所述载体会使得微粒化的粉末具有更少的粘合性，并改善它的流动性，使得在生产过程中更容易地操作所述粉末(倾倒、填充等)。

在吸入过程中，药物颗粒脱离载体颗粒的表面，并渗入肺下部，而更大的载体颗粒大部分沉积在口咽腔中。

从载体表面再分散药物颗粒，被视作控制药物向肺的可用性的最关键因素。这取决于：粉末混合物的机械稳定性、药物和载体之间的附着特征影响所述稳定性的方式、以及破坏附着颗粒之间形成的非共价键所需的外力。在附着颗粒之间的过强的键可能实际上阻止微粒化的药物颗粒脱离载体颗粒的表面。在本领域中已经提出目的在于调节附着的不同方案，以促进药物颗粒从载体颗粒的释放，并因此增加可吸入分数(fraction)。例如，已经建议使用具有润滑性质或抗附着性质的添加剂作为所述技术问题的解决方案。

已经发现的一种特别有用的添加剂是硬脂酸镁。

在美国专利号6,528,096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的益处。具体地，它教导，所述添加剂可以用于改变载体颗粒的表面性质，并从而改善干粉制剂的性质。该参考文献报道了用硬脂酸镁对载体颗粒进行表面包被(coating)和发射剂量的细颗粒分数(可吸入分数)之间的“有利关系”。本发明的工作的关键是，需要确保用硬脂酸镁覆盖超过15％的载体颗粒表面。在实施例中，得到了最高38％的包被百分比。

但是，非常有利的是，提供一种能够产生更高表面包被百分比的方法，因为它会允许使用更低量的添加剂来改善制剂的性能。

本发明的方法解决了该问题。

发明内容

在第一个方面，本发明涉及一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括：使用重量为载体的0.1-1.3％的硬脂酸镁，对由乳糖制成的具有在30-1000微米范围内的质量直径(mass diameter)的颗粒进行干法包被，以提供所述硬脂酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过60％的表面包被程度，其中所述干法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中以下述转速进行，所述转速等于或高于500r.p.m、优选地等于或高于1000r.p.m.、但是等于或低于2500r.p.m、优选地低于2000r.p.m。

优选地，所述高剪切力混合式制粒机是CYCLOMIX^TM装置。

在第二个方面，本发明涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的0.1-1.3％的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60％的表面包被程度，所述载体颗粒可通过特定方法得到，所述方法包括下述步骤：基于前述乳糖颗粒和硬脂酸镁之间的摩擦行为，在等于或高于500r.p.m、优选地等于或高于1000r.p.m、但是等于或低于2500r.p.m、优选地低于2000r.p.m的转速，在高剪切力混合式制粒机中进行干法包被。

在第三个方面，本发明涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的0.1-1.3％的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60％的表面包被程度。

在第四个方面，本发明涉及可吸入干粉形式的药物组合物，其包含本发明的载体颗粒和一种或多种活性成分。

在第五个方面，本发明涉及装有前述干粉药物组合物的干粉吸入器。

在第六个方面，本发明涉及一种用于制备前述药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：混合本发明的载体颗粒与一种或多种活性成分。