[发明专利]注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种青霉素类药物组合物的制备方法，具体地，涉及注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种半合成广谱青霉素类抗生素。阿莫西林的化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙醚氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O，分子量419.46。其化学结构式如下：

阿莫西林(或其钠盐)为β-内酰胺类抗生素，是一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。阿莫西林具有抗菌谱广、体内杀菌能力强、吸收好(75-90％)、达峰时间短(1～2小时)的特点，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β-内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性，自20世纪60年代上市以来，一直在临床上得到广泛使用。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。由于产β-内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β-内酰胺环易水解失去活性而产生耐药性。

克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)，化学名称为(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-[3.2.0]-庚烷-2-羧酸钾，分子式为C₈H₈KNO₅，分子量237.25。其化学结构式为：

克拉维酸钾是氧青霉烷化合物，是白色或微黄色结晶性粉末，含一个β-内酰胺环，仅有微弱的抗菌活性，在水中极易溶解，遇热、光、湿不稳定，易分解，但可与多数β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此是有效的β-内酰胺酶抑制剂。

克拉维酸钾与β-内酰胺类抗生素联合使用，可在不同程度上保护阿莫西林不被TEN-1，SHV-1，PSE-4，KI和K-CAZ这5种广谱β-内酰胺酶灭活，从而提高阿莫西林杀灭耐药菌的作用，对革兰阳性菌和阴性菌的需氧和厌氧菌都有广谱抗菌的作用，提高临床疗效。

阿莫西林克拉维酸钾是由葛兰素史克公司研究开发的，于1984年获得FDA批准上市。克拉维酸钾与阿莫西林联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。还对不产β-内酞胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。

现有的阿莫西林克拉维酸钾多为片剂、胶囊、分散剂等固体剂型，但由于克拉维酸钾极具引湿性，容易造成水分超标，造成稳定性差。此外，口服制剂起效慢，存在首关效应，并且片剂、胶囊剂制备工艺的复杂性、水溶性差等都对其广泛应用产生了阻碍；注射剂起效快，但产品稳定性不好，容易变色变质，需要低温储存和运输，给药品流通、使用带来了极大的不便。