[发明专利]一种酚类化合物的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种酚类化合物的制备方法，并将该化合物应用于抗炎类药物上。 

背景技术

酚类化合物在化学结构上由一个或多个芳香环与一个或多个羟基结合而成，由于苯环与氧原子的共轭作用导致羟基极易失去氢电子，故酚类化合物可作为良好的电子供体而发挥抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性。酚类化合物是植物中最重要且分布最广泛的次生代谢物质之一，例如谷物中的天然生育酚、茶叶中的茶多酚、大豆中的黄酮、金银花中的绿原酸等，这些酚类化合物不仅对植物的品质、色泽、风味和抗逆性有一定的影响，而且具有独特的生物活性，可以抑制肿瘤的形成、提高认知功能、抑制低密度脂蛋白LDL氧化及抑制血小板凝集等功能，已成为目前国内外研究开发的热点。目前涉及到酚类化合物在抗炎、抗肿瘤和抗氧化等方面应用的研究较多，例如栾春雨，等，姜黄素增强糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病大鼠抗炎作用的研究，《中国呼吸与危重监护杂志》，2014年13卷4期，发现姜黄素和布地奈德合用大鼠肺组织中IL-8、MCP-1、TNF-α、MMP-9的表达量明显降低，并与HDAC2的表达量呈负相关，这种相关性可能与大鼠肺组织的IL-8、MCP-1、TNF-α、MMP-9启动子区与HDAC2的结合水平有关，姜黄素可能通过升高HDAC2的表达量和活性，增强慢阻肺大鼠对糖皮质激素的敏感性及抗炎作用。梁广，从单羰基姜黄素类似物中设计、合成与发现靶向MD2的抗炎化合物，《第八届全国化学生物学学术会议论文摘要集》，2013年9月15日，设计了以一系列具有肉桂酞胺结构的单羰基姜黄素类似物,并评估了它们在原代巨噬细胞中抑制LPS诱导T N F-a释放的能力，研究了这类化合物的定量构效关系，发现化合物D3可以抑制L P S诱导的T N F-a,IL-lp、I L-6、COX-2和P G E S等炎性蛋白基因的mRNA表达，以及剂量依赖性抑制ERK和p38的磷酸化激活。付云贺，厚朴酚抗炎作用及机制研究，《吉林大学硕士学位论文》，2013年6月，对厚朴酚抗炎作用机制和作用靶点进行了初步研究，并在LPS诱导的小鼠乳腺炎模型上观察了其治疗效果，发现厚朴酚通过结合并激活PPAR-γ，从而下调TLR4表达并抑制下游NF-κB和MAPKs激活，最终使TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表达水平下降，发现厚朴酚对LPS诱导的小鼠乳腺炎模型有治疗效果。马武开，等，姜酚对胶原诱导性关节炎的抗炎作用及其机制研究，《中药新药与临床药理》，2013年24卷1期，发现姜酚能够抑制CIA大鼠踝关节肿胀，降低关节炎指数，并能降低血清TNF-α、IL-1 及IL-1β水平，减轻关节滑膜细胞增生、滑膜层及滑膜下层淋巴细胞浸润，其疗效与雷公藤多苷组相当(P>0.05)。结论姜酚对CIA大鼠关节炎具有治疗作用，其机制可能与下调TNF-α、IL-1和IL-1β有关。杨建华，等，沙枣总酚抗炎作用研究，《中国实验方剂学杂志》，2013年19卷18期，发现沙枣总酚对二甲苯所致小鼠耳肿胀有显著性抑制作用(P<0.05)，其低、中、高剂量组的抑制率分别为31.30％、33.44％和49.75％；对角叉菜胶致大鼠足肿胀有显著抑制作用(P<0.01)，并呈剂量依赖性；对大鼠棉球肉芽肿有明显抑制作用(P<0.01)，其低、中、高剂量组的抑制率分别为17.86％、32.87％和42.24％；并能显著减少大鼠毛细血管渗出(P<0.01)；其最大耐受量为160g·kg^-1，结论为沙枣总酚具有一定的抗炎活性，其急性毒性小。王学军，等，丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤细胞增殖研究，《药学学报》，2012年47卷1期，4-位甲氧基是丹皮酚抗肿瘤活性的增效官能团,酮羰基侧链为丹皮酚抗肿瘤活性的必需官能团，与羰基相连侧链的碳原子数小于4时，随着侧链的延长其抗肿瘤细胞增殖活性会不断加强，优选出的化合物2d对HeLa和MCF-7细胞株具有较显著的抗增殖活性，IC₅₀值分别为2.67和4.74μmol.L^-1。彭博，等，蛇莓总酚的抗肿瘤作用及免疫学机制的初步探讨，《中国药理学通报》，2007年23卷8期，研究了蛇莓【Duchesnea indica(Andr)Focke】有效部位蛇莓总酚(Duchesnea phenolic extract，DPE)的抗肿瘤作用及其免疫调节作用，发现DPE以剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞增殖，有明显的体内抗肿瘤作用。同时DPE可增强T细胞增殖和B细胞抗体分泌，DPE既可直接作用于肿瘤细胞，也可以通过提高机体细胞与体液免疫应答的水平而发挥体内抗肿瘤作用。陈红莉，等，补骨脂酚的体外抗肿瘤活性及其关键中间体的合成研究，《药学学报》，2007年23卷8期，发现补骨脂酚在低剂量下即有抑制人乳腺癌细胞增殖作用，它对人乳腺癌细胞T-47D及MDA-MB-231的IC₅₀分别为2.89×10^-5mol·L^-1及8.29×10^-3mol·L^-1，并采用Ireland-Claisen重排为关键步骤，合成了补骨脂酚所需的关键中间体，改进了常规Claisen重排反应的条件及试剂，避免了有毒试剂的使用。