[发明专利]一种阿米卡星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿米卡星的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药，并在不断开发新的剂型和用途。

硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。

阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目前最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004,12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素A(KMA)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料在二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化(酯交换反应)，再经酸解、肼解反应得到阿米卡星。如下路线所示：

1、硅烷化保护反应：

2、制备活性酯：

3、酰化反应：

4、酸解反应：

5、肼解反应：

上述路线中的酰化反应采用硅烷基保护反应物与独立制备的活性酯进行的酯交换反应。由于采用活性酯交换反应，为提高反应收率需用较大过量的反应物活性酯，且存在一个独立的制备活性酯的单元反应，并使用了原料N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)，增加了反应溶剂的使用量，工艺中的溶剂易挥发，损失较大，影响环境，增加生产成本。

如何寻求一种将硅烷基保护物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)进行直接一步酰化反应，既能保证合成收率，又能减少合成步骤且方便操作，同时不再使用制备活性酯的原材料N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)，减少溶剂消耗的酰化反应条件，是一种十分有益的合成工艺线路。

发明内容

本发明的目的在于寻求一种理想的直接酰化反应条件，利用卡那霉素A的烷基保护反应产物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)在一个反应容器内，进行直接酰化反应得酰化产物，然后经酸解、肼解得到阿米卡星。

我们发现，在酰化反应中只加入反应物：卡那霉素的烷基保护反应产物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，反应需进行加热且反应收率极低，副产物多；如果在酰化反应中加入缩合剂：二环已基碳化二亚胺(DCC)，反应能在室温下进行，但需大量过量加入γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和二环已基碳化二亚胺(DCC)，且收率仍不够理想，副产物杂质仍较多，给后阶段阿米卡星的纯化带来困难；经过大量的酰化试验，我们发现在酰化反应物中先加入4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)作催化剂，并降低反应温度，同时将缩合剂二环已基碳化二亚胺(DCC)进行流加，控制速度，提高了酰化反应的选择性，可实现一步法直接酰化，同时保证了阿米卡星的合成收率。

本发明的技术方案是：一种阿米卡星的合成方法，包括如下步骤：

(1)通过硅烷化反应对卡那霉素A的羟基和氨基进行保护，得到甲硅烷基卡那霉素A；

(2)以甲硅烷基卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)作催化剂，以N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，直接酰化反应，得到酰化产物；

(3)将酰化产物依次经过酸解和肼解反应得到阿米卡星。

上述步骤(1)的硅烷化反应，以六甲基二硅胺烷(HMDS)为硅烷化试剂，具体方法是：以乙腈为反应溶剂，加入卡那霉素A(KMA)和六甲基二硅胺烷(HMDS)，升温至回流，在75～80℃回流反应。反应完毕，降温至40℃以下，静置，自然分层，分离收集下层，得硅烷基保护产物。