[发明专利]一种特拉匹韦中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种特拉匹韦中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

特拉匹韦(telaprevir)是由Vertex制药公司开发上市的，特异性针对丙型肝炎的抗病毒新药，是HCV NS3-4A蛋白酶可逆的，选择性的，共价的，紧密并慢速结合的抑制剂，这种蛋白酶在病毒复制中非常关键。特拉匹韦获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹韦的化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-Cyclohexyl-N-(pyrainylcarbonyl)glycyl-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-1-((cyclopropylamino)oxoacetyl)butyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide,CAS登录号：402957-28-2，其化学结构式为：

而(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐是合成特拉匹韦重要的中间体，由它合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。

现有技术中关于合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐的方法可以分为两大类：

第一类：Scott L.Harbeson,Sunan M.Abelleira等人的(Stereospecific Synthesis of Peptidyl α-Keto Amides as Inhibitors of Calpain,Journal of Medicinal Chemistry；1994,37：2918–2929)和美国发明专利申请文件(US2010/7776887)公开了(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成方法，该方法先将氨基被保护的L-正缬氨酸做成weinreb酰胺后还原成醛，然后与环丙基异腈反应后，接着将酯基水解，最后脱去氨基保护基得到(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，其具体合成路线如下：

虽然该方法合成了(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，再由(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺合成其盐，但是该合成方法中使用了气味极臭,化学性质不稳定且没有大量商品化生产的环丙基异腈和易燃的氢化锂铝，不仅对反应设备要求高，还无法得到大量产物，且环丙基异腈的价格昂贵，不适合大规模工业化生产。

第二类：PCT国际专利(WO2013/136365)公开的合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的路线如下：

该合成方法虽然避免了使用环丙基异腈等试剂，但反应步骤长，需要十步反应才能得到最终产品，生产周期长，导致生产升本高，且该合成方法中使用了剧毒品氰化物，存在安全隐患，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种操作简单，产率高，生产成本低，适用于大规模工业化生产特拉匹韦中间体的合成方法。

本发明的上述目的可以通过如下技术方案来实现，一种特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

S1、将甲酸加入反应瓶，在15-20℃下依次加入氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂，保持15-20℃至原料反应完全，浓缩、减压蒸馏得中间体B；

S2、将甲酸铵和上述制得的中间体B配制成溶液，调溶液pH至8，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将所述混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35-40℃和pH为8的条件下搅拌至反应完全，然后将反应液的pH调节至10，加入二碳酸二叔丁酯，在0-5℃下反应完全，经后处理得中间体C；

S3、将环丙胺和上述制得的中间体C加入反应瓶中，加热至65-75℃反应5-7小时至反应完全，然后将反应完全后的反应液冷却、浓缩，再加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌至析出固体，过滤，滤饼用异丙醇/甲基叔丁基醚重结晶得最终产物(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐；

其中，中间体B、中间体C的结构式如下：

本发明合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐采用三步反应，第一步反应为氧化上羟基反应，第二步为生物酶法反应，第三步反应属于酯的氨解，是亲核取代反应。