[发明专利]一组用于激素受体阳性乳腺癌预后的基因及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及基因及其应用，特别是涉及一组用于激素受体阳性乳腺癌预后的基因及其应用。

背景技术

乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤和死亡原因。随着我国经济的发展和生活方式的改变，国内特别是发达城市的乳腺癌的发病率呈现出快速上升趋势(以每年5％的速度上升)，年新发病人数接近18万。在上海等特大城市，乳腺癌已经跃居女性恶性肿瘤发病率之首。由于目前民众筛查意识的提高以及诊疗水平的提高，乳腺癌的死亡率随之下降，早期乳腺癌的5年存活率高达90％。

激素受体阳性的乳腺癌占总乳腺癌的70-80％，具有较好的临床预后，但是在这些病理分期早期的患者中，仍有一部分患者会在手术后很短时间内复发转移。虽然乳腺癌的临床病理特征:乳腺癌肿块的大小，肿瘤的核分级，淋巴结是否转移以及转移的个数等对预后都起到了举足轻重的作用,但是这些单个的因素又不能起到对于总体乳腺癌的预测作用。近年来，更有一些研究揭示，即使在乳腺癌治疗后5年后，乃至10年后会出现局部复发或远处转移。目前的乳腺癌对于预测乳腺的远处复发风险数据仍不充分。随着21世纪医学模式的革命性变化，生物领域的新技术(生物芯片，生物信息学)和新的研究方法(功能基因组学、蛋白组学)在临床中的应用，更新了乳腺癌治疗的科学基础。医疗实践从原来经验性医学向循证医学过渡，从基因，蛋白质等大分子水平研究疾病的发病机制，乳腺癌的治疗目标向特异性诊断，个体化治疗发展。伴随后基因组时代高通量组学技术的涌现与生物信息学的飞速发展，大量潜在的生物标记和这些标记的模式，可用于乳腺癌等级和分期的重新定义，以区别于临床的少数标记物所组合的分期分级。

国外已上市的比较成熟的两个基因芯片分别是：Oncotype DX，Mammaprint。Oncotype DX针对的是luminal型的绝经后乳腺癌的预后判断，一共选择了16个重要的基因和5个内参基因，根据不同的打分标准可以为luminal型的乳腺癌判断预后以进一步指导用药。但是Oncotype DX使用的是比较复杂的RT-PCR的技术，需要提取RNA，反转录的过程比较复杂，会减少其效率，同时其适用范围为绝经后乳腺癌患者，与我国年轻化乳腺癌国情不符，并不能很好的为中国人群服务。而Mammaprint有70个基因可以将患者分为高危和低危风险组，对于乳腺癌重要的分子分型并没有限制。由于其存在过多的未知功能的基因，在分析效率和实际运用都有很大的限制，广泛推广运用限制较大。而且Mammaprint需要的样本在临床上获取较难，需要新鲜冻存的标本，临床实用性欠佳，同时尚无法直接运用到中国人群中。

其中，关于基因ESR1、PGR、ERBB2和MKI67，其分别编码的蛋白为ER、PR、HER2和Ki67，它们的临床意义如下：

1)基因ESR1：ER雌激素受体α的编码基因，其编码的蛋白是乳腺癌中最为重要的蛋白。它可以形成二聚体，参与了乳腺癌，子宫内膜癌，骨质疏松等病理过程。在浸润性乳腺癌肿ER蛋白的表达达到73-75％。ESR1的mRNA的低表达被认为与雌激素受体阳性乳腺癌的三苯氧胺耐药相关。

2)基因PGR：PR孕激素受体蛋白的编码基因，在子宫内膜癌和乳腺癌参与其病理过程。PR在浸润性乳腺癌中表达率为55-58％。与ER一样，PR被认为是对内分泌治疗的预测因子以及雌激素受体阳性乳腺癌的预后因子。和ER相比，有些研究认为PR的重要性略输于ER，有的则认为PR是独立的预后因素。

3)基因ERBB2：酪氨酸激酶受体家族中成员HER2的编码基因。HER2蛋白本身并无配体，和外源性配体结合以后，可以激活HER2的酪氨酸激酶，同时可以激活PI3K-AKT-mTOR的细胞生存通路，RAS-RAF-MEK-ERK的细胞增殖的通路。乳腺癌中ERBB2过表达率为18-20％。ERBB2的过表达不但是预测因素，同时也是预后因素。在激素受体阳性乳腺癌中，ERBB2的过表达，明显降低了患者的无复发生存时间。针对ERBB2过表达，目前已经有曲妥珠单抗等靶向药物。

4)基因MKI67：编码Ki67蛋白，与细胞的增殖相关，与线粒体RNA的转录相关。Ki67蛋白在G1、S、G2和有丝分裂期发现表达，在G0不表达。是一个预后相关的因子。