[发明专利]化合物、晶型化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种化合物、晶型化合物及其制备方法。

背景技术

阿伐那非，化学名称为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其结构如式(I)所示：

阿伐那非是一种磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，是Vivus公司与日本田边三菱制药公司共同研究的项目，阿伐那非于2012年4月27日被美国食品与药物管理局(FDA)批准新药阿伐那非治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction，ED)，该药可增加阴茎的血流量，和其他的抗ED药物相比，阿伐那非的最大优势是起效快，且进食不影响阿伐那非的药物动力学。

目前，关于合成阿伐那非的方法主要为美国专利US2003195220公开的合成方法，其制备工艺如下：

该工艺的主要缺点是在合成过程中用到间氯过氧苯甲酸氧化剂，副产物较多以及柱层析后得到的阿伐那非原料药仍有个别杂质超出限度，很难达到入药的标准，需要多次重结晶才能达到入药标准，且稳定性差。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿伐那非盐及其制备方法，通过本发明制备得到的阿伐那非盐的纯度较高，且稳定性好。

本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐的制备方法，包括：将阿伐那非和富马酸反应，得到阿伐那非富马酸盐。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶，其x-射线衍射图显示2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处有特征衍射峰。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶的制备方法，包括：将阿伐那非、富马酸和溶剂混合反应，得到阿伐那非富马酸盐结晶；

所述溶剂为甲醇、乙醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液中的一种或几种。

优选的，所述阿伐那非与所述富马酸的物质的量比为1:(1～2)。

优选的，所述溶剂为甲醇和乙醇中的一种或两种。

优选的，所述反应的温度为20～70℃。

优选的，所述反应的时间为2～6小时。

本发明还提供了一种阿伐那非的制备方法，包括：将阿伐那非富马酸盐与碱反应，得到阿伐那非。

优选的，其特征在于，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。

与现有技术相比，本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐以及阿伐那非富马酸盐结晶，本发明提供的阿伐那非盐不仅纯度高，单杂含量低，且稳定性好。实验结果表明，本发明提供的阿伐那非富马酸盐结晶的纯度高达99.84％，最大单杂降至0.045％，且在60℃以及光照条件下均比较稳定。

本发明还提供一种阿伐那非的制备方法，通过以本发明提供的阿伐那非富马酸盐为原料，制备得到的阿伐那非的纯度较高，实验结果表明，本发明提供的阿伐那非的纯度高达99.86％，最大单杂降至0.043％。

附图说明

图1为本发明实施例2制备的阿伐那非富马酸盐结晶的X-射线衍射图。

具体实施方式

本发明提供了一种阿伐那非富马酸盐。

按照本发明，所述阿伐那非富马酸盐的结构如式(II)所示，

本发明还提供一种阿伐那非富马酸盐的制备方法，包括：将阿伐那非和富马酸反应，得到阿伐那非富马酸盐。

按照本发明，将阿伐那非和富马酸反应，其中，本发明对所述阿伐那非的来源没有特殊限制，可以自制也可以购买，对阿伐那非的纯度也没有特殊要求，反应制备的粗品即可，如纯度为99.0％的粗品；所述阿伐那非与所述富马酸的物质的量比优选为1:(1～2)，更优选为1:1；所述反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇中的一种或几种；所述反应的温度优选为20～70℃，更优选为50～68℃。

本发明还提供了阿伐那非富马酸盐结晶，通过x-射线衍射图来表征，其2θ值在10.94、14.76、16.50、21.46、22.86、24.94和25.44处显示特征衍射峰。

本发明还提供了一种阿伐那非富马酸盐结晶制备方法，包括：将阿伐那非、富马酸和溶剂混合反应，得到阿伐那非富马酸盐结晶；

所述溶剂为甲醇、乙醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液中的一种或几种。