[发明专利]离心力和剪应力应答基因1（RECS1）在治疗血管损伤后再狭窄中的功能和应用

说明书

 

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，具体涉及一种离心力和剪应力应答基因1（responsive to centrifugal force and shear stress gene 1，RECS1）在治疗血管损伤后再狭窄中的功能和应用，具体是RECS1在制备预防、缓解和/或治疗血管损伤后再狭窄的药物中的应用。

背景技术

随着饮食结构的变化和人口的老龄化进程，动脉粥样硬化闭塞性病变呈现逐年增高的趋势并成为我们国家主要的致死原因之一。新生内膜形成是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、肺动脉高压、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）术后再狭窄（RS）、移植后动脉病以及肺动脉高压等血管增生性疾病共有的病理过程。血管的内膜新生是血管在各种损伤因素刺激下发生的病理改变，是多种心血管系统疾病共有的病理过程。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）表型转化在新生内膜形成过程中扮演着重要的角色。血管损伤后，血管平滑肌细胞由中膜向内膜迁移，平滑肌细胞的增殖凋亡失平衡，表型由收缩型向合成型转变，血管壁不适重塑，从而引起内膜增生。对这类疾病目前尚无根治方法，血管外科的主要治疗手段是闭塞段血管重建，包括球囊扩张、支架置入以及动脉旁路手术等，虽然可以实现血管重建，有效的疏通阻塞的动脉，改善血供，但是血管重建后再狭窄的发生率较高（30～60%），极大地影响了治疗效果，迄今为止血管重建后再狭窄依然是一个临床难题。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一个多功能细胞因子，它是细胞凋亡、炎症和免疫的主要调节因子，它和细胞膜上的特异性的受体结合后发挥促进细胞生长、分化、凋亡及诱发炎症等重要作用。TNF-α信号失调与人类一系列疾病密切相关，包括败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松以及动脉粥样硬化等【1】。TNF-α通过激活细胞内炎症相关的信号通路尤其是NF-κB通路而诱导细胞表达各种炎症标志物，在血管损伤局部浸润的炎性细胞，通过分泌TNF-α而诱导VSMC表型转化和增殖。已有研究报道TNF-α自身及其诱导表达的蛋白与VSMC增殖和迁移的过程密切相关【2, 3】。

RECS1（responsive to centrifugal force and shear stress gene 1）是血液剪切力应答蛋白。Nojima实验室【4】最早报道血液剪应力诱导RECS1的转录表达，并克隆得到RECS1的cDNA和氨基酸序列。人RECS1是1个有311个氨基酸的7次跨膜蛋白，与Lifeguard和谷氨酸结合蛋白具有很高的同源性。RECS1基因敲除的小鼠年老时易患主动脉囊性中层坏死并表现有大动脉扩张症，表明RECS1可能参与调控血管的发育重塑【5】。RECS1是肿瘤坏死因子受体2（tumor neucrosisfactor receptor 2，TNFR2）的结合蛋白质，有报道表明稳定表达RECS1的小鼠成纤维细胞对TNFR2特异的激动性抗体表现出一定的耐受性，表明RECS1可能参与TNF-α信号的调控【6】。近期的研究结果显示，RECS1结合TNFR1，并抑制过量表达TNFR1诱导的核转录因子-κB（NF-κB）活化，从而负调控TNF-α信号【7】。由此推测RECS1基因的表达可能通过调节TNF-α信号通路，从而影响血管VSMC的功能。

【参考文献】

1、Barzilay JI, Abraham L, Heckbert SR, et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Diabetes.2001, 50(10):2384-9.

2、Yoshida S, Ono M, Shono T, et al. Involvement of interleukin-8, vascular endothelial growth factor, and basic fibroblast growth factor in tumor necrosis factor alpha-dependent angiogenesis. Molecular and Cellular Biology, 1997, 17:4015-4023.