[发明专利]用于合成恩杂鲁胺的新化合物

说明书

本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的化合物Z‑M及其制备方法，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。通过该系列的新化合物Z‑M，一方面可以避免在制备关键中间体2‑(3‑氟‑4‑(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2‑甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z‑M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地涉及用于合成治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺的新化合物及其制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺，由梅迪维新前列腺医疗股份有限公司和安斯泰来制药公司联合研发，于2012年8月由美国FDA批准上市，用于治疗经多西他赛治疗无效的转移型去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。恩杂鲁胺的英文名为Enzalutamide，其化学名为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺。

关于恩杂鲁胺的合成，在专利CN103108549和期刊文献J.Med.Chem.2010，53，2779-2796中有公开，这些文献中使用了2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烷基酯等化合物作为合成过程中的关键中间体。以CN103108549为例，以4-溴-2-氟苯甲酸(化合物1)为起始原料，与氯化亚砜，甲胺反应生成4-溴-2-氟苯甲酰胺(化合物2)，然后与氨基异丁酸(化合物3)反应生成2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物4)，化合物4与碘甲烷反应生成关键中间体即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯(化合物5)，再与异硫氰酸酯(化合物7)反应制成恩杂鲁胺，如路线1所示：

分析专利CN103108549的合成路线，合成化合物5的制备方法中用到碘甲烷这种毒性大且价格昂贵的试剂，对实验人员和环境都会造成比较大的危害。此外，专利CN103108549中化合物5和化合物7反应生成恩杂鲁胺，需要在高温下长时间反应，工业化效率低，不利于工业化生产(详见专利CN103108549中实施例5)。

因此，在合成药物恩杂鲁胺过程中，对路线1进行工艺改进和优化，避免使用碘甲烷这类毒性大且价格昂贵的试剂，缩短反应时间，提高生产效率，降低生产成本，对保护环境、便于工厂生产等方面有一定现实意义。

发明内容

本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯Z-M，

其中R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。

优选地，本发明提供的用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯Z-M，其中R选自烯丙基、炔丙基、苄基或环氧丙基，化学结构式见以下：

另一方面，本发明提供了上述新化合物即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)的制备方法，包括：将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物4)与相应卤化物RX在碱存在下反应得到，其中：R的选择同化合物通式Z-M中的选择，卤化物RX选自氯化物RCl或溴化物RBr，优选地，卤化物RX选自溴化物RBr。在一种实施方式中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水。优选地，所述碱选自碳酸钠或碳酸钾；更优选碳酸钾。反应式见以下：