[发明专利]阿奇霉素和泰利霉素在抗埃博拉病毒感染中的应用

说明书

本发明公开了阿奇霉素和泰利霉素的在抗埃博拉病毒感染方面的应用。本发明包含阿奇霉素或/和泰利霉素对埃博拉病毒感染的预防或治疗中的应用或与其他抗病毒药物的联合应用。

技术领域

本发明是关于阿奇霉素和泰利霉素的在抗埃博拉病毒感染方面的应用，属于医药技术领域。

背景技术

埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever，EHF)由埃博拉病毒(Ebola virus，EBV)引起，是严重危害公共安全和人类健康的重大烈性传染病，致死率高达50％-90％^[1]。埃博拉病毒可人传人，通过接触和空气飞沫等途径传播，被列为A类生化武器^[2]。

埃博拉病毒自1976年首次发现至今已造成11次具有规模的爆发流行，2014年4月在几内亚和利比里亚爆发新一轮埃博拉出血热疫情，截至2014年8月11日，已确认1975人感染，其中1069人死亡^[3]。埃博拉病毒的临床表现为急性起病，高热、头痛、肌痛、多器官出血衰竭，目前无疫苗、无有效治疗药物。

埃博拉病毒(EBV)属于丝状病毒科，是单链负链RNA病毒，有囊膜，表面有包膜糖蛋白GP，是唯一负责病毒进入宿主的病毒蛋白，中心为螺旋状核衣壳，包括基因组RNA及其他6种病毒蛋白^[4]。目前已确定5个亚型，分别为扎伊尔型(Zaire-EBV)、苏丹型(Sudan-EBV)、莱斯顿型(Reston-EBV)、科特迪瓦型(Cote d'lvoire-EBV)和乌干达本迪布焦型(Bundibugyo-EBV)，其中扎伊尔型恶性程度最强，死亡率90％以上^[1]。

埃博拉出血热是人畜共患病，目前认为果蝠是病毒宿主，人类和灵长类动物普遍易感，主要爆发于非洲地区，美国、英国、瑞士和中东曾报道有输入病例。临床症状是突然高烧、头痛、肌痛、恶心呕吐、腹泻等，最终病人死于多器官出血衰竭、组织坏死^[5]。

目前尚无针对埃博拉病毒的有效疫苗和治疗药物，主要是通过防范措施控制病毒扩散，密切监控疫情，对有出血症状的可疑病人进行隔离观察。治疗方法主要是辅助性的，包括平衡电解质、修复血小板以防止出血，由于埃博拉康复者的血清在治疗疾病中无显著作用，常用的抗病毒方法，如干扰素、利巴韦林均无效^[6]，目前尚无特效治疗方法。在对EBV疫苗研发方面^[7,8]，DNA疫苗、腺病毒疫苗、水疱性口膜炎病毒重组疫苗由于其对保护非人灵长类感染EBV有效，目前进入临床研究阶段，但仍需更多研究证明其有效性。

在针对EBV药物研发方面^[6]：(1)常规抗病毒治疗方法，如利巴韦林和干扰素均无效；(2)血清疗法，应用恢复期病人的血清用于病人的被动免疫治疗，结果没有定论；(3)反义RNA或干扰RNA疗法，在鼠类和非人灵长类中显示有疗效。但RNA干扰疗法受限于明确EBV亚型序列的前提，无法应对疫情爆发早期的快速诊断；(4)针对EBV凝血异常的症状，有报道来源于线虫的抗凝蛋白rNAPc2在治疗非人灵长类感染中有33％的疗效。

现有数据表明病人的生存率与病毒量密切相关，当病毒量低于10^4.5pfu/ml血液的病人存活率大大提高^[9]。因此，尽量降低病毒的复制速度，让宿主的先天和后天免疫应答来克服感染是抗EBV药物研发的重要策略，阻断EBV进入的抑制剂研发有重大意义。

以宿主为靶点进行抗病毒药物筛选是当前病毒学研究领域的热点。病毒的进入需要宿主蛋白的参与。针对EBV进入宿主的过程，2005年和2011年分别发现细胞内含体/溶酶体中的组织蛋白酶B(Cathepsin B)和NPC1蛋白(Niemann Pick C1)是宿主应答EBV侵入的关键因子。另外，2014年最新报道发现细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸受体AXL也是重要的EBV进入相关的宿主因子^[10,11,12]。