[发明专利]盐酸莫西沙星的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。 

背景技术

盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢--4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染；本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。 

文献报道的盐酸莫西沙星合成主要有以下几种方法。 

欧洲专利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents》公开的盐酸莫西沙星的合成方法,路线如下： 

该方法简单直接，但通过实验分析，发现杂质种类略多，且随反应时间增加杂质量逐渐变多；该方法步骤较多且每步收率不高，影响了最终的莫西沙星收率。 

专利WO2005012285《AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下： 

该方法的杂质种类有明显的减少，但较高的回流反应温度使得杂质量随反应的进行增加较为明显，且螯合物与杂氮小环反应后，使用正己烷洗晶，再用NaOH及乙酸处理得羧酸莫西，再盐酸处理成盐；如此导致步骤繁杂，所需物料较多，不适于工业化生产。 

专利CN102276603B《一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下： 

该方法在WO2005012285的基础上，直接使用盐酸处理脱去螯合,其取代反应仍使用较高的反应温度,回流反应，能耗较高，且必须蒸去原溶剂乙腈补加醇后才能进行酸化操作，此外杂质量随反应的进行增加较明显。 

发明内容

本发明目的在于提供一种反应条件温和、步骤简捷、成本低、收率高，易于工业化生产的一种盐酸莫西沙星的制备方法。 

已有技术未见在醇溶剂中进行主环螯合物与氮杂双环的取代反应，申请人研究中意外发现，缩合反应使用醇溶剂，仍可顺利反应，省去了蒸去乙腈再醇溶解的步骤，步骤大大简化，有必要时仍可蒸去醇溶剂，正己烷或石油醚洗晶纯化后再补加醇溶解、酸化成盐。 

本发明中提供了结构如式(II)所示的盐酸莫西沙星的制备方法，包括如下步骤： 

以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应后，经处理酸化成盐、结晶、过滤、洗涤、干燥得到盐酸莫西沙星，缩合反应的溶剂为醇。 

所述的主环螯合物、溶剂、吸酸剂、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。 

所述的醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。 

所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意多种的混合溶剂。 

所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。 

所述的醇溶剂为乙醇。 

所述吸酸剂为有机碱或无机碱。 

所述吸酸剂为三乙胺。 

所述的缩合反应温度为30-80℃。 

所述的经处理酸化成盐方法为直接向反应溶液中加入盐酸酸化成盐，或者先减压蒸去醇溶剂后用正己烷或石油醚洗晶再补加醇溶剂溶解后加入盐酸酸化成盐。 

所述的经处理酸化成盐方法如下：直接向反应溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐；或者先控温在40-80℃，减压蒸去醇溶剂，用正己烷或石油醚洗晶，再补加与缩合反应步骤相同醇溶剂，醇溶剂重量为主环螯合物的4倍，搅拌溶解,再向溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐。 

所述的结晶、过滤、洗涤、干燥方法如下：酸化成盐后，保温0-20℃，搅拌1-2h养晶，过滤，用95％乙醇分两次洗滤饼，控制温度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得盐酸莫西沙星干粉。