[发明专利]盐酸珍米洛非班的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及盐酸珍米洛非班的晶型、其制备方法、及其在医药领域的用途。

背景技术

盐酸珍米洛非班(Xemilofiban hydrochloride)，化学名(3S)-3-{[[[4-(甲脒基)苯基]氨基]-1,4-二氧代丁基]-氨基}-4-戊炔酸乙酯盐酸盐，美国化学文摘登记号：156586-91-3，其具有如式Ⅰ所示的结构。该化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，并且可作为药物活性剂

来治疗例如心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞以及其他涉及血小板聚集的其他疾病或病症。

美国专利US5536869公开了盐酸珍米洛非班的制备，盐酸珍米洛非班的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入丙酮，使固体沉淀出来，N,N-二甲基甲酰胺的沸点较高，在大规模制备时很难去除，从而不能满足制备药物的要求。该专利未公开对其晶型的研究。

发明内容

本发明公开了一种盐酸珍米洛非班的稳定的晶体及其制备方法，晶体中的残留溶剂可通过简单的方法，例如真空干燥除去，从而更适合工业化生产。

本发明的盐酸珍米洛非班的晶型，晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近4.01、10.23、11.11、11.65、12.21、16.50、18.11、19.21、19.77、20.54、22.01、23.27、23.99、25.09、30.58°处具有特征峰。其X-射线粉末衍射光谱图如图1所示。

本发明的盐酸珍米洛非班的晶型的制备方法包括：将盐酸珍米洛非班从溶剂中结晶，所述溶剂选自乙腈、乙醇或水中的一种或几种。优选的方法包括：将盐酸珍米洛非班在溶剂中加热至60℃～85℃回流，冷却后析晶即得，所述溶剂选自乙腈、乙醇或水中的一种或几种。所述冷却析晶中，冷却的温度优选-5℃～室温。

本发明的盐酸珍米洛非班的晶型可用于制备治疗血小板聚集导致的疾病的药物。所述的血小板聚集导致的疾病包括例如心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞以及其他涉及血小板聚集的其他疾病或病症。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的盐酸珍米洛非班的晶型和药学上可接受的载体。

本发明的晶体比无定形熔点高，更稳定；具有更低的吸湿率；其中的残留溶剂可通过简单的方法，例如真空干燥除去，从而更适合工业化生产。

根据美国专利US5536869公开的盐酸珍米洛非班的制备方法，盐酸珍米洛非班的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入丙酮，使固体沉淀出来，发明人按该专利公开方法制备得白色固体，熔点201～205.5℃。X射线粉末衍射条件如实施例1，结果见附图4。表明所得产品为无定形，或者含有一定量的结晶。

参照中国药典2010版二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则中的方法，取实施例1和前述按US5536869方法制得的固体所得样品分别置玻璃干燥器(下部放置硫酸铵饱和溶液)内于25℃±1℃，相对湿度为80％±2％条件下放置24小时，根据吸湿增重判断产品引湿性。

表1 引湿性试验结果

样品实施例1按US5536869方法制得的固体平均引湿增重(％)0.020.55

由此可见，本发明的晶型的产品吸湿性远小于现有技术中的产品的。

附图说明

图1是实施例1所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。

图2是实施例2所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。

图3是实施例5所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。

图4是按US5536869所得盐酸珍米洛非班产品的X射线粉末衍射图。