[发明专利]雷帕霉素的制备方法

权利要求书

1.下式的化合物的制备方法：

其中

R₁是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基，

R₂选自下式的化合物

其中

R₃选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；

R₄是H、甲基或与R₃一起形成C_2-6亚烷基；

R₅是R₆O-CH₂-，其中

R₆选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；

R₇CO-，其中

R₇选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N,N-二取代氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；

R₈NCH-，其中R₈是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基；

Y选自O、(H,OH)和(H,OR₉)，其中

R₉选自C_1-4烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和

X是H，该方法包括

A)

a)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷、(C_6-18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物

其中R₁、R₂和Y如上定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者

b)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物

其中R₁、R₂和Y如上定义并且其中R’是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-O-基团键接到环结构的位置32上的C-原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，

B)如果存在的话，将保护基团分离，

C)使其中R₁、R₂和Y如上定义的式I的化合物分离出来，和

D)任选将获得的式I的化合物转化为式I的另一种化合物，例如将其中R₁为烷基的式I的化合物转化为其中R₁如上定义但不同于烷基的式I的另一种化合物。

2.根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A)a)，任选地B)、C)和任选地D)。

3.根据权利要求1或2的任一项的方法，其中式V的化合物呈被保护的形式。

4.根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A)b)，任选地B)、C)和任选地D)。

5.根据权利要求1或3的任一项的方法，其中式VI的化合物呈被保护的形式。

6.根据权利要求1-4的任一项的方法，其中式I的化合物选自16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-雷帕霉素；16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-40-O-(2-羟基-乙基)-雷帕霉素和32-脱氧-雷帕霉素。