[发明专利]一种光学纯β－硝基醇类衍生物及合成方法

说明书

技术领域

    本发明涉及β－硝基醇类化合物的合成方法领域，尤其涉及一种通过手性铜配合物立体选择性催化合成一种光学纯β－硝基醇类衍生物及合成方法。

背景技术

β－硝基醇是有机合成及药物化学合成中一类非常重要的中间体，通过β－硝基醇可一步简单合成硝基烯烃、β－胺基醇、α－羟基羧酸和2-硝基酮等衍生物，这些化学物在药物合成上应用广泛。可以作为洛尔类药物和性外激素的合成。而光学活性的β－胺基醇是一些重要的原料药如氯霉素、咪康唑、阿布他明和普萘洛尔的关键中间体。但是目前工业生产这类药物的过程繁琐、设备复杂，也导致产品收率低，生产成本很高。

   另外，Henry反应是有机合成中一种常用且及其重要的碳-碳键生成反应，也是一步制备β－胺基醇衍生物的有效方法。例如Trost教授于1985年首次在?科学?杂志上报道了利用碱催化的Henry反应，随后，大量的碱性化合物和碱土金属氧化物被用作Henry反应的催化剂。但是碱催化剂会引起一些副反应，如醛自身的缩合和康加尼罗反应。此外，当反应底物为芳香醛类化合物时，碱性催化剂极易使产物发生消除反应而生成硝基烯烃化合物。为了克服这些不足，近十几年来，中外学者逐步发展出了一些新颖的利用金属-有机配合物的催化剂，例如稀土-联萘催化剂和有机锌催化剂，使这类反应的收率大大提高，减少了副反应，并且光学选择型性良好。但是，所有已报道的通过不对称Henry反应催化制备β－硝基醇的方法具有几大缺点：催化剂复杂、生产成本高，催化反应条件严苛，催化剂-原料的投料比高，以及收率和光学活性较低。

    开发新型的非贵金属催化剂如铜配合物催化剂的方法来制备光学纯的β－硝基醇化合物具有高度原子经济及可持续性的特点，可以大大节约工业生产成本，并且减少环境污染。而通过光学纯的β－硝基醇化合物可一步制备光学纯的药物中间体β－氨基醇，可大大提高生产各种原料药的效率，减少成本，实现工业化应用。

发明内容

本发明目的在于提供操作简便、反应温和、成本低、收率高的立体选择性催化合成一种光学纯β－硝基醇衍生物的方法。

一种光学活性的β－硝基醇衍生物,其通式（I）为：   

（I）

其中R₁代表碳原子数为２～８的链烷基、碳原子数为５～８的环烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基。R₂代表H或甲基。R₃代表H或碳原子数为1～6的链烷基，或碳原子数为2～6的带有功能基如羧基、羟基等的烷基。

制备方法包括以下步骤：将一种手性铜配合物催化剂在室温溶解于极性溶剂中，搅拌下加入醛和硝基烷烃衍生物，其后室温反应２-４８小时，去除挥发性溶剂，所得混合物通过柱色谱分离得纯品，即为β－硝基醇衍生物。

所述的极性溶剂为：乙醇、甲醇或四氢呋喃。

所述的醛为R₁的醛,含R₁的醛为：脂肪醛、芳香醛或杂环芳香醛。

所述的硝基烷烃衍生物为含R₂和R₃的硝基烷烃衍生物,含R₂和R₃的硝基烷烃衍生物为：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯。

所述的醛和手性铜配合物的投料摩尔比是20 : 0.8-1.5，醛和硝基烷烃衍生物的投料摩尔比是1 : 1.5-5，醛在反应体系中的浓度为0.2mol/L ~ 2mol/L。

所述的醛和硝基烷烃衍生物反应温度为室温，反应时间为２-４８小时。

本发明的优点是:利用手性铜配合物作为催化剂,合成光学纯β－硝基醇衍生物,制备方便、价格较低、收率高，可进行大批量合成，适合工业生产应用。对于不对称亨利反应效率高、立体选择性优异、反应溶剂（乙醇）绿色环保，且放大反应效果稳定，适宜大批量工业应用。可作为合成高度光学纯的β－氨基醇以及α－羟基羧酸等产品的优良途径。其结构单元中的R_1，R₃基范围很广，可适用于脂肪链、环烷烃、芳香烃、以及取代杂环。实验也证明不同光学异构体β－硝基醇产品可以通过改变手性催化剂的立体结构，即手性环己二胺原料的立体构型来分别获得。由于各种取代基产品的产率和立体选择性都很好，因此应用广泛，可用于制备多种药物中间体的原材料。

                         

具体实施方式