[发明专利]阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种阿扎那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将式(a)所示的原料与式(b)所示的原料置于醇溶剂中，加热反应后，冷却，加水，析出固体，过滤，滤饼打浆，过滤，得式(I)所示的中间体；

2)将步骤1)所得式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，滴加氯化氢的醇溶液进行反应后，向反应液中滴入有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，得式(II)所示的中间体；

3)将式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羟基苯并三唑溶于二氯甲烷中，加入脱水剂进行反应后，加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体进行反应，并在反应结束后过滤，洗涤滤液，旋干，固体用醚打浆，过滤，得式(III)所示的阿扎那韦单体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，式(a)所示的原料与式(b)所示的原料的摩尔比为1:1～1:2；

醇溶剂为正丙醇、正丁醇、戊丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种，式(a)所示的原料与醇溶剂的用量比范围为0.1g式(a)所示的原料：1mL醇溶剂～1g式(a)所示的原料：1mL醇溶剂；

加热反应的温度为75～90℃，反应时间为16～30小时；

步骤1)的加水中，水与醇溶剂的体积比为1.2：1～3：1；

步骤1)的滤饼打浆中，用醇的水溶液对滤饼进行打浆，其中，该醇包括：甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；式(I)所示的中间体与醇的水溶液的质量比为1:8～1:10，滤饼打浆中的温度为60～65℃，对打浆后的体系进行冷却，冷却后的温度为0～30℃。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，醇溶剂为戊丁醇或叔丁醇；加热反应的温度为80～85℃，反应时间为16～24小时；

步骤1)中，在加热反应后，对式(a)所示的原料进行HPLC检测，如式(a)所示的原料含量小于1.5％，则再对反应体系进行冷却，其中，冷却后的温度为0～30℃；

步骤1)的滤饼打浆中，用甲醇的水溶液对滤饼进行打浆，其中，甲醇与水的体积比为1：1.2～1：3。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，式(I)所示的中间体的纯度为98.5％～99.5％。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，将步骤1)所得式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，降温至-5～5℃，滴加氯化氢的醇溶液，升温至25～30℃进行反应后，向反应液中滴入有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，得式(II)所示的中间体。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，脂肪醇类溶剂醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；

式(I)所示的中间体与脂肪醇类溶剂醇的质量比为1:0.5～1:5；

步骤2)中，氯化氢的醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇中的一种或其混合物；氯化氢的醇溶液中的氯化氢质量分数为25～35％，氯化氢与式(I)所示的中间体的用量摩尔比为5:1～10:1；

步骤2)中，反应的时间为8～24小时；

步骤2)中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲叔醚、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或多种；有机溶剂的体积为溶液中醇的总体积的2～6倍。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，在反应后，还对式(I)所示的中间体进行HPLC检测，如式(I)所示的中间体含量小于1％，则再加有机溶剂；

步骤2)中，式(II)所示的中间体的纯度为99.0％～99.8％。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，将式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羟基苯并三唑溶于二氯甲烷中，降温至-10～0℃，加入脱水剂进行反应后，加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体，升温至20～30℃进行反应，并在反应结束后过滤，洗涤滤液，旋干，固体用醚打浆，过滤，得式(III)所示的阿扎那韦单体。