[发明专利]新的水飞蓟提取物、制备方法和应用

说明书

本申请是母案为中国发明专利申请200880125479.4的分案申请。

本发明涉及一种制备水飞蓟果实提取物的方法，特别是一种具有提高的释放率和提高的吸收性能的黄酮木脂体制剂，及其应用，特别是用于肝脏疾病的治疗和预防。

水飞蓟(水飞雉、奶蓟或老鼠簕)是一种特别是栽培于欧洲西南部和中部(奥地利、匈牙利)的植物，并且已经被移植到欧亚大陆、北美、南美和澳大利亚。在中国也有产区。

药材水飞蓟(种子和果实)对于治疗和预防各种形式的肝和胆囊功能障碍的功效是已知的。这种药材由去除冠毛的成熟果实构成，水飞蓟素的最低含量为1.5％(欧洲药典(Pharmacopoea Europaea)(Ph.Eur.)，2007)。早在古代就已知水飞蓟制成的酊剂(通常为药材的酒精提取物)。特别是分离出的水飞蓟素尤为适用(例如，DE1923982、DE1767666(Madaus))。

水飞蓟素是一种黄酮木脂体复合物或多羟基苯基色满酮，其最先是在20世纪60年代从植物中分离出来的(Dissertation，Janiak Bernhard，1960年6月，FU－Berlin(DE 2020407)，Pelter A.，R.，Tetrahedron Letters，25，1968))。

水飞蓟素是由含黄酮木脂体复合物I-IV的混合物组成的；即，其主要组分为四种黄酮木脂体：水飞蓟宾(水飞蓟素I)、水飞蓟宁(水飞蓟素II)和水飞蓟亭(水飞蓟素III)以及异水飞蓟宾(水飞蓟素IV)。

在这些黄酮木脂体中，紫衫叶素与松柏醇相连接。

另外已知的其它组分是脱氢水飞蓟宾、3-脱氧水飞蓟亭、去氧水飞蓟宁(水飞木宁)、silyadrin、silybinom、silyermin和neosilymerin。

优选水飞蓟的果实用于提取物的制备。水飞蓟的这些提取物及其制备方法已经在现有技术中描述，例如在DE1923982、DE2914330(Madaus)中公开。

水飞蓟果实的干提取物也是已知的(Extr.cardui mariae fruct.siccum)，其尤其是使用乙酸乙酯萃取剂等从植物药材获得的，并且依据适用的欧洲药典(Ph.Eur.)进行标准化。

对干提取物声明的要求是总计水飞蓟素含量为优选30-65重量％(其他含量范围是可能的)，该水飞蓟素部分含有下列成分：

40-65重量％水飞蓟宾A和B(非对映异构体混合物，C₂₅H₂₂OH₁₀分子量482.4)和

10-20重量％异水飞蓟宾A和B(非对映异构体混合物，C₂₅H₂₂OH₁₀分子量482.4)和

20-45重量％水飞蓟宁和水飞蓟亭(C₂₅H₂₂OH₁₀分子量482.4)。

为了制备提取物，通常要将原料(此处指的是植物药材)进行脱脂、提取、过滤、浓缩和提纯。

通常根据用乙酸乙酯/乙醇/丙酮/甲醇(任选含水)或含有上述溶剂的含水混合物进行所述连续提取之后，进行过滤，随后浓缩。然后，使用乙醇和己烷进行提纯(进一步脱脂)，从而可以获得上述含量的水飞蓟素。

这种组合物允许水飞蓟素释放率为30％到约40％(根据欧洲药典5.7；2.9.3测定(01/2006：20903，当时有效的版本，例如使用篮法、桨式模型(paddle model))。

然而，对于提高天然提取物中水飞蓟素的释放率存在高需求。

已知，这些黄酮木脂体不溶于水或难溶于水(纯水飞蓟素在pH 6.9时的溶解度为约0.08mg/mL)。由于此溶解度特性，这些化合物的释放率以及其在人类或哺乳动物体内的实际生物利用率/吸收性能都是不足的。

为了提高释放率，已经进行了尝试来衍生黄酮木脂体，例如借助多元醇、氨基糖、酯，或借助包合物的络合，如环糊精(EP0422497B1(Madaus))，或络合物结合，如借助磷脂酰胆碱。

然而，缺点是可能产生引起不希望的副作用的生理学外来物质。