[发明专利]利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的新方法。 

背景技术

吡唑类化合物是一类具有生物活性的小分子，在药物研发中具有很重要的应用，酒石酸吡唑坦，吡唑百克敏等都含有吡唑结构。含吡唑环结构的化合物对IL-2、IL-4、IL-5、Hsp90、TrkA激酶、Xa因子、蛋白激酶等具有抑制作用，对sGC等具有激活作用，对P13激酶、CCR-3、CCR-5、糖异生化等具有调节作用。 

当前合成吡唑环结构的主要方法有肼与1,3-二羰基化合物及其等价体的反应和[3+2]环化反应。本专利首次利用腙与α，β-不饱和羰基化合物反应制备多取代吡唑类化合物。 

发明内容

针对现有技术中存在不足，本发明提供了一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的新方法，。 

本发明是通过以下技术手段实现上述技术目的的。 

(1)α，β-不饱和羰基化合物和与腙按物质的量为1：1.2溶解于溶剂中，100-120℃，磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。 

(2)该反应还可以采取一锅法：α，β-不饱和羰基化合物，醛或者酮，与肼或肼的复合物按物质的量为1：1：1.2溶解于溶剂中，100-120℃磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。 

方案(1)与(2)可以使用催化剂在室温下进行反应催化剂的用量为α，β-不饱和羰基化合物质量的5-20％，催化剂可以为金属盐，如Y(OTf)₃，Sc(OTf)₃，或者Eu(NO₃)₂，也可以为质子酸，如pTSA(对甲苯磺酸)，醋酸或者盐酸。 

上述方案中所述的R¹，R²，R³，R⁴和R⁵可以为相同或不同的饱和烃类、不饱和烃类、含杂原子的取代基或氢原子； 

上述方案中所述的反应的溶剂为水或者有机溶剂，如甲苯，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，氯仿，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜； 

方案(2)中所述肼的复合物为水合肼，盐酸肼或硫酸肼。 

本发明的有益效果是：该反应涉及到腙的亚胺氮原子对α，β-不饱和羰基化合物的加成反应以及无需外加氧化剂的氢迁移反应，均为首次报道。所使用的原料易得，反应操作方便，所生成的多取代的吡唑是生物活性分子，或者重要的合成切块。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。 

具体实施例1 

反应式如下： 

称取190mg原料1和156mg原料2溶解于2mL THF中，加入27mg Y(OTf)₃，常温磁力搅拌24h后，TLC检测，确定反应已结束。用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到51mg白色固体3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37-7.41(m,3H),7.29-7.32(m,2H),6.78(s,1H),4.99(q,J＝7.2Hz,1H),4.01-4.15(m,2H),3.87(s,3H),1.77(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.3,162.5,145.6,143.0,129.2,129.1,128.9,128.7,108.8,61.6,56.9,51.7,16.8,13.7。 

具体实施例2 

反应式如下