[发明专利]罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂

说明书

本发明提供一种罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐的植入剂，包含罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐、至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5‑5:95，可以加入至少一种水溶性的药用辅料。根据本发明制备的植入剂适合病人长期给药，释药期间释放更加稳定，没有药物释放初期停滞现象。

技术领域

本发明涉及一种罗替戈汀、其衍生物，或罗替戈汀、其衍生物的药用盐组合物的药物植入剂。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一，近年来发病率较高，并常伴有多种并发症，严重影响人们的生活质量，威胁患者的生命安全。左旋多巴曾是治疗PD的金标准，但是长期应用后易导致运动并发症，研究表明，这可能与纹状体多巴胺受体长期受到非生理性脉冲样刺激有关[1]，从而提出了PD治疗的新理念—连续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation,CDS)。CDS主要通过连续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂来实现。

罗替戈汀(Rotigotine)是一种新型的非麦角类选择性D3/D2/D1多巴胺受体激动剂，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗。罗替戈汀由于肝首过效应，其口服生物利用度很低(1％-5％)，所以不适合于口服剂型。目前已上市的德国Schwarz公司研制的罗替戈汀透皮贴剂，商品名为，是首个用于治疗帕金森综合症的透皮贴片，该透皮贴剂已在美国、德国、英国、澳大利亚等国上市。但是该产品在使用过程中出现罗替戈汀结晶，为了解决该问题，后来采用冷链贮存和配送(温度2～8℃)，每次处方不超过1个月的措施，来避免出现结晶，但是这明显给患者的使用增加了困难。而为实现CDS治疗PD，必须持续稳定的给予罗替戈汀，避免血药浓度中的“峰-谷”现象而造成的脉冲样刺激，因而需要开发一种罗替戈汀长效缓释制剂，实现持续平稳释药，提高患者依从性。

植入剂是由药物和赋形剂藉熔融，热压，辐射等方法制成的一类经手术植入或经针头导入皮下或其它靶向部位的无菌固体制剂，具有长效、缓释、生物利用度高等优点。相对于植入剂制剂、乳剂等长效制剂的药物释放周期，植入剂可以达到更长时间持续释药；将制备药物植入剂长效释药系统，使药物在几周或几个月时间内持续稳定释放，减少给药次数，提高治疗效果，旨在实现对多巴胺受体的持续刺激，有效降低运动并发症的发生。

发明内容

本发明提供了一种罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐植入剂，至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)；可以加入至少一种水溶性的药用辅料，药物释放在前期没有迟滞期，整个释药周期药物释放平稳。

本发明提供的植入剂，所述至少二种聚丙交酯乙交酯(PLGA)，为至少二种丙交酯和乙交酯的聚合比为95:5-5:95的聚丙交酯乙交酯(PLGA)；其中，相对于植入剂总重量，所述罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的含量为20-40％，优选25-35％，最优选30％。

所述植入剂可以加入至少一种水溶性的药用辅料，植入剂中相对于植入剂总重量，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量为45-79％，优选55-73％，最优选65％，；所述水溶性的药用辅料的含量为1-15％，优选2％-10％，最优选5％。

本发明所述技术方案中，罗替戈汀、其衍生物药用盐，是罗替戈汀、其衍生物与无机酸或有机酸形成的盐。无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸；有机酸选自柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸；有机酸可以是酸性氨基酸，如谷氨酸和天门冬氨酸。

本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA的分子量为5000-100000道尔顿。优选为5000-90000道尔顿，更优选为5000-80000道尔顿。。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。