[发明专利]一种氮杂薁类生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肺纤维化活性的一氮杂薁类生物碱，特别涉及如结构式I所示的生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用。

背景技术

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明的弥漫性肺病，特征为快速进行性的肺实质损害和纤维化，最终弥漫至整个肺脏，导致肺结构和功能严重破坏。临床表现为渐进性呼吸困难、干咳，肺功能的进行性降低，低氧血症，最终呼吸衰竭而死亡。典型的IPF病理改变为成纤维细胞及肌成纤维细胞构成的成纤维局灶性病变。在活跃的纤维灶中，肌成纤维细胞占主要地位，是纤维形成过程的重要效应细胞，可造成胞外基质的异常沉积，是IPF进入不可逆性纤维化进程的重要病理学标志。近年来，由于环境污染的加剧，其发病率逐年上升。

由于病因和发病机理不清，肺纤维化的治疗一直是医学领域的难题之一，虽然不断地研发新药，但仍然没有有效的治疗方案和专业治疗药物，预后极差，平均存活期仅为3年，5年生存率小于50％，被称为不是癌症的“癌症”。肺间质纤维化的形成中有炎症免疫反应参与，因此糖皮质激素(如泼尼松)和免疫抑制剂(如环磷酰胺)是传统治疗肺纤维化的药物，但其治疗效果有限，长期使用还会加重、加快肺纤维化进程，因此寻找新型的抗肺纤维化药物一直是药学研究的重要课题。

在肺纤维化发生过程中，TGF-β1是公认的促纤维化标记物，是与肺纤维化的发生和形成关系最为密切的介导因子，因此成为抗纤维化的主要靶向目标。因此，通过测定肺组织中羟脯氨酸含量能确定组织中胶原的含量；通过测定TGF-β1表达水平的变化，可说明药物干预肺纤维化的可能作用机制，即药物不是通过抗炎而是通过降低TGF-β1的水平抑制TGF-β1/Smad通路，从而改善肺纤维化程度的。如刚刚在日本、印度和欧盟上市的吡非尼酮(pirfenidone)，可抑制TGF-β1等致纤维化因子，但临床仍具有较多副作用如光敏。

咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，如同很多呼吸系统疾病一样，肺纤维化早期也会出现咳嗽症状。咳嗽和肺纤维化虽然有一定的联系，但它们完全不同。严格来说，咳嗽是诸多呼吸系统疾病的表现形式，但不是一种真正的疾病。尽管在肺纤维化的早期和发展过程中也会有咳嗽现象出现，通过止咳药可以缓解肺纤维化早期引起的咳嗽、气喘等症状，但病情发展严重时止咳药无效，则只能使用激素、抗生素来缓解症状。以上这些都是治标不治本，不能从根本上治疗或阻止肺纤维化，激素、抗生素的长期使用甚至还会加重、加速肺纤维化进程。

中药百部为百部科(Stemonaceae)百部属(Stemona)植物的干燥块根，具有润肺下气、止咳、杀虫灭虱等功效，用于新久咳嗽、肺痨咳嗽、百日咳。药理活性研究表明，百部生物碱是百部的主要活性成分，具有非常好的杀虫活性和祛痰止咳的功效。关于百部的研究主要集中于化学成分的分离，除杀虫和止咳活性外，其他活性研究较少。尽管肺纤维化的症状之一是咳嗽，但目前为止，没有任何关于止咳药可以改善或治疗肺纤维化的研究报道。

如结构式I所示的氮杂薁型生物碱，如protostemonine等，最初是从直立百部中分离得到的化合物，对柠檬酸诱导的咳嗽模型豚鼠具有显著的镇咳作用，除此之外，尚未见有其它活性报道。关于百部生物碱的专利不多，且多为总碱制备方法或止咳、杀虫活性。迄今为止，尚未检索到如结构式I所示的氮杂薁型生物碱的专利，也尚未有文献报道该类生物碱具有预防或治疗肺纤维化疾病的功效或其在治疗肺纤维疾病药物中的应用。

发明内容

针对缺乏有效的预防或治疗肺纤维化药物的不足，本发明公开了如结构式I生物碱所示的用途，该生物碱可以有效地预防或治疗肺纤维化疾病。

本发明的技术方案是：一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中的应用，所述的化合物具有结构式I

其中：

R₁选自α或β氢，α或β羟基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烷氧基，α或β烷基，α或β的α-甲基-γ-丁内酯基；

R₂选自α或β氢，α或β羟基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烷氧基，α或β烷基，α或β的α-甲基-γ-丁内酯基；

或R₁、R₂如下式：

其中：X选自氧，硫；

R₃选自氢，α或β烷基，α或β羟基，α或β羧基，α或β卤代基，α或β烷氧基；