[发明专利]一种白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性且具有长循环效应的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂。

背景技术

紫杉醇是红豆杉属植物中提取的一种的具有抗肿瘤活性的次生代谢产物，为白色、无味的结晶或粉末，难溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚等有机溶剂。紫杉醇是一个复杂的二萜类化合物，具有含氧四环的紫杉烷环及酯侧链，化学名为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，1β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2R，3S)]-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.906。它于1963年在美国癌症研究所被发现，Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani从太平洋红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇。紫杉醇抗肿瘤机制是促进微管聚合和稳定已聚合微管，使快速分裂的的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，微管不再分开，可将细胞阻断在G2与M期，使肿瘤细胞复制受阻而死亡。临床研究表明紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。紫杉醇是低毒、高效、广谱的抗癌药，是治疗难治性卵巢癌最有效的药物之一，在治疗乳腺癌疾病中占据重要地位，也是目前市场需求量最大和销售额最大的抗癌药物。

目前临床上最为常用的紫杉醇制剂是Bristol-Myers Squibb公司的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为混合溶媒制成。处方中的聚氧乙烯蓖麻油会引起体内组胺释放，导致全身过敏性反应，发生率为39％，其中严重的过敏反应发生率为2％。多数为I型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。其他毒副作用包括骨髓抑制作用、神经毒性、心血管毒性、胃肠道反应、肝脏毒性、脱发等。为避免过敏反应，分别在给药12小时前和6小时前服用地塞米松，在给药前30～60分钟注射苯海拉明口服及西替利嗪，且注射时要缓慢滴注，滴注时间较长。其所带来的毒副作用对患者的生理和心理影响很大。

注射用紫杉醇白蛋白纳米混悬剂(ABI-007)是近年来美国FDA批准的一种新型抗肿瘤药物，用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的转移性乳腺癌。ABI-007是一种通过人白蛋白稳定化的紫杉醇制剂。它能分散在生理盐水溶液中以很高的紫杉醇浓度直接注射，不含毒性乳化剂，安全性提高。用药前不需预防过敏反应的预处理治疗，且能提高紫杉醇剂量，缩短滴注时间，在药物有效率、降低毒副作用、缩短给药时间方面较紫杉醇注射剂有很大提高。

绝大部分肿瘤内部血管生长迅速不规则，内部淋巴系统清除慢，存在肿瘤渗透增强因子，使大分子和纳米颗粒易滞留在肿瘤内部，称为“增强渗透和滞留效应”(Enhanced Permeability and Retention，EPR)。纳米给药系统由于EPR效应可被动靶向到肿瘤。

纳米给药系统静注后大部分被单核巨噬细胞系统(MPS)摄取，从而减少了在其他组织和细胞的分布。如果想避开MPS的摄取，需要通过长循环手段对纳米给药系统进行改进。

发明内容

普通白蛋白结合型紫杉醇纳米粒由于未经长循环修饰，被动靶向作用较差。本发明提供了一种白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂，保留ABI-007在制剂处方方面的优点，并在此基础上，在安全范围内加入长循环材料，可进一步提高紫杉醇制剂的肿瘤靶向性，降低毒副作用。

本发明公开了一种白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂及其制备方法。

白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂中紫杉醇的量和辅料的量没有限制，优选的白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂含有0.1％～50％重量比的紫杉醇，其余为辅料，并且辅料中白蛋白和长循环材料的比例为2∶1～30∶1重量比，优选的是辅料中白蛋白和长循环材料的比例为5∶1～20∶1重量比。由紫杉醇、白蛋白、长循环材料组成的白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒组合物在各成分比例合适以及制备方法适当的情况下，可不含其他辅料，得到的冻干制剂疏松，易被注射溶媒分散。但大部分情况下，白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂辅料中除白蛋白和长循环材料外，还含有基于改善外观形状、稳定性、重分散性的其他辅料，选自稳定剂、抗氧化剂、冻干保护剂。

白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白，优选的是人血清白蛋白。