[发明专利]一种曲前列尼尔（Treprostinil）的新合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲前列尼尔(Treprostinil)的新合成方法，属于药物合成领域。 

背景技术

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人中有1～2人发病，为罕见病，国内尚无确切的流行病学资料。 

曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿大上市十年，在澳大利亚和欧洲上市8年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少严重感染败血症的风险。 

曲前列尼尔的合成一般以酚羟基保护的3-羟基-2-烯丙基-苯甲醇为原料，经多步反应得到重要中间体(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇，再与卤代的乙腈或乙酸酯反应，经水解得到曲前列尼尔。如文献J.O.C69(2004)1890,CA2710726等. 

所用试剂氯乙腈或溴乙酸酯等挥发性强，毒性较大，对皮肤及眼有刺激性，给放大生产带来一定的困难。 

发明内容

本发明以式1化合物(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇为原料，与卤素取代的乙醛缩二甲醇反应得到式2化合物，再经酸处理得到相应的醛式3化合物，经氧化得到式4化合物曲前列尼尔。 

实验发现，缩醛2经酸水解后没有直接得到醛3,而是得到水合醛5,该化合物可直接氧化得到酸4。 

将水合醛5与酸性离子交换树脂混合,在乙醇/甲苯体系中共沸除水,可得到醛3。 

连接缩醛步骤可使用氯乙醛缩二甲醇,溴乙醛缩二甲醇等,溶剂可选用DMF,N-甲基吡咯烷酮,DMSO等,碱可选用氢氧化钾，碳酸钾,碳酸铯.反应温度可选用 70～180℃。 

缩醛水解成水合醛步骤溶剂可选用甲醇,乙醇,THF等,酸可使用TsOH,盐酸,三氟乙酸等.温度可选用20～80℃。 

水合醛脱水形成醛的步骤溶剂选用乙醇/甲苯,以Dowex为催化剂,温度可选用80～130℃。 

醛或水合醛的氧化步骤可选用双氧水/甲醇/碳酸钾体系,或次氯酸钠/甲醇；温度可选用0～40℃。 

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步阐述。 

实施例1 

5克(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇(1)与100毫升DMSO混合，加入4克氢氧化钾，5克2-氯乙醛缩二甲醇，催化量四丁基碘化铵，120℃搅拌过夜，次日倾倒至400毫升水中，用200ml X3乙酸乙酯提取，合并有机相，用400毫升水洗，浓缩，得到棕色液体4.1克，可直接用于后续反应。 

取小样柱层析(二氯甲烷/甲醇10:1),得到浅黄色液体。¹H-NMR(d₆-DMSO+D₂O,400MHz):δ7.05(t,1H),6.76(d,1H),6.65(d,1H),4.64(t,1H),3.90(d,2H),3.44(m,1H),3.38(m,1H),3.32(s,6H),2.63(m,2H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.23～1.45(m,11H),1.04(m,1H),0.95(m,1H),0.84(t,3H)。 

实施例2