[发明专利]注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用或者输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

比伐卢定是一种非胃肠道给药的抗凝血制剂，该药在美国已批准在冠心病介入治疗（PCI）中使用，包括在初期PCI治疗时具有ST段抬高心肌梗死的患者。该药也被批准用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死[UA/NSTEMI]）成年患者的早期干预治疗或者紧急干预治疗。

现有的比伐卢定是一种冻干粉末，采用10ml单次使用的无菌I型玻璃管制瓶包装，并用溴化丁基胶塞密封。每个小瓶标示含有250mg的比伐卢定以及非活性成分甘露醇和氢氧化钠。在使用前，立即用5mL的注射用水（WFI）复溶，以生成50mg/mL的浓度。然后用50mL5%的葡萄糖水溶液或者0.9%的氯化钠溶液稀释，以生成5mg/mL的最终浓度。最终形成的溶液用于静脉注射（IV）或输注。

该种制剂存在的缺陷主要有以下几方面：

1、该制剂产品的主药即比伐卢定是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量。

2、该制剂配方为达到适用于人体制剂形式，即冻干粉末状。其冻干步骤制备工艺复杂。

3、该制剂配方的处方难以确定。

4、该制剂产品处方确定后的配方工艺，即配方次序和步骤直接影响制剂产品的质量，故难以确定。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种注射用或者输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，该方法制得的比伐卢定冻干粉针制剂的冻干粉末态较好，药品质量合格且稳定相较好。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）预处理：比伐卢定原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；

（2）中和试剂的配制：取2mol/l的NaOH溶液用注射用水稀释成0.2mol/l的NaOH溶液，备用；

（3）缓冲液配制：称取处方量占比30%±的甘露醇，加注射用水溶解，配得6%的甘露醇水溶液作为缓冲液；

（4）原料药添加：称取步骤（1）中处方量占比70%（规格量250mg）的比伐卢定，用步骤（3）中的甘露醇缓冲液溶解，得比伐卢定甘露醇缓冲液；

（5）中间体溶液的配制：按单只剂量5ml计,保证总体积一定，在步骤（4）的比伐卢定甘露醇缓冲液中缓慢加入步骤（2）中的中和试剂，至PH为 5.0-6.0；

（6）定容：按单支剂量中间体溶液体积5ml算，定容至刻度；

（7）罐装：排版10ml的西林瓶，约300个，用一次性注射器灌装5ml；

（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，详见表一表二。经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥后填充氮气，形成氮气封口，压盖后用密封件密封，得比伐卢定冻干粉针制剂成品；所述氮气封口为半个大气压值；

所述的注射用或输注用比伐卢定，由如下质量百分比的各组分组成：

比伐卢定60-70%

甘露醇25-35%

氢氧化钠5.0-6.5%；

所述的冻干参数为：

a、预冻程序：设定温度-20℃，在30-120min内降温至-20℃，并维持0-120min；

b、冻实程序：设定温度-45℃，在30-60min内降温至-45℃，并维持120-240min；

c、一次升华程序：设定温度-15℃—-5℃，在120mtorr真空度下，在120min内升温至-15℃—-5℃，并维持180-600min；

d、二次升华程序：设定温度-5℃—5℃，在120mtorr真空度下，在60-120min内升温至-5℃—5℃，并维持240-660min；

e、三次升华程序：设定温度5℃—20℃，在120mtorr真空度下，在60-180min内升温至5℃—20℃，并维持120min；

f、一次干燥：设定温度20℃—30℃，在120mtorr真空度下，在30-60min内升温至20℃—30℃，并维持240-360min；

g、二次干燥：设定温度30℃，在0-60min内升温至30℃，并维持240-420min；

h、结束。

所述步骤（3）中注射用水支剂量为2ml水计。