[发明专利]一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法有效
| 申请号： | 201410368318.5 | 申请日： | 2014-07-30 |
| 公开（公告）号： | CN104098605A | 公开（公告）日： | 2014-10-15 |
| 发明（设计）人： | 林桂坤;吴文强;马志强;苏葳;张燕华 | 申请（专利权）人： | 福建广生堂药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6561 | 分类号： | C07F9/6561 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王为;孟旭 |
| 地址： | 355300 福建*** | 国省代码： | 福建;35 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 适合于 工业化 生产 替诺福韦 制备 方法 | ||
1.一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷反应；
步骤2、反应完成后过滤，滤液浓缩；
步骤3、浓缩完成后加入水，静置分层，收集下层液体，调节pH值≈3.0；
步骤4、采用梯度降温，先降温到20℃析晶4h，再次降温到10℃析晶4h，再次降温到0℃析晶8h，过程缓慢搅拌；
步骤5、产品过滤，干燥即得。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入水的重量为投入(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤重量的6-10倍。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入水的重量为投入(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤重量的8倍。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度范围10℃～25℃，时间为2-8h，第二阶段温度范围0℃～15℃，时间为2-8h，第三阶段温度范围-10℃～5℃，时间为5-12h。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯 度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度20℃，时间为4h；第二阶段温度10℃，时间为4h；第三阶段温度0℃，时间为8h。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率50-200r/min，搅拌频率为每隔1小时搅拌5分钟，静置55分钟。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率100r/min。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：
投料20kg(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，160L乙腈，60℃溶解，滴加60kg三甲基溴硅烷，80℃回流反应，反应完成后过滤，滤液浓缩，浓缩完成后加入160L水，静置分层，收集下层液体，加入50％氢氧化钠调节pH值≈3.0，采用梯度降温，先降温到20℃析晶4h，再次降温到10℃析晶4h，再次降温到0℃析晶8h，过程缓慢搅拌，搅拌速度100r/min，每隔1小时搅拌5分钟，产品抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦10.50kg。
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