[发明专利]一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用HCPT-PEG稳定的羟基喜树碱纳米混悬剂、其制备方法及应用。 

喜树碱类药物包括喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱等，均为难溶性药物，均具有内酯环和较好的抗肿瘤活性，其中10-羟基喜树碱(10-HCPT)临床应用最为广泛。10-HCPT(也简称为HCPT)是临床治疗癌症的一线药物之一，分子式为C₂₀H₁₆N₂O₅，分子量为364.35，具有广谱抗癌活性，肾毒性小，广泛用于肝癌、胃癌、头颈部肿瘤、白血病、膀胱癌等的治疗。 

HCPT水溶性差，临床常将其活性内酯环打开制成钠盐注射剂来使用，疗效差、毒性强、半衰期短，需多次给药，病人耐受性差；同时结构中的酚羟基暴露在空气中易被氧化。已有的有关羟基喜树碱的制剂的报道，载药量大多较低(通常＜15％，少有＞25％)，且体外释放多存在突释现象。 

纳米粒是将药物通过不同的方法制备成纳米大小的颗粒，包括胶束、聚合物纳米粒、纳米混悬剂等。由于具有较大的表面积，药物溶出速度和程度均较高，纳米粒已成为解决难溶性药物的给药问题的主要方法之一。同时，药物多包封在纳米粒内部，进入体内之后可以在一定时间内与外界环境隔离，从而在一定程度上保护不稳定的药物，延缓代谢。表面具有PEG链的纳米粒，入血后还能避开血浆蛋白的调理，进而有效较少被吞噬系统的清除，起到长循环作用，包封的药物也从而能够延长半衰期在一定程度上实现长效作用。如果纳米粒的粒径较小(如300nm以内)，还可由于EPR(enhanced permeation and retention)效应而被动靶向肿瘤。因此，纳米给药系统是解决难溶性药物，尤其是难溶性抗肿瘤药物的临床应用的有效手段。 

纳米混悬剂是纳米给药系统的重要分支，是用合适的技术将药物直接制备成纳米大小的微粒，并借助于稳定剂对其进行稳定而得到的给药系统，是纳米粒的一种。和使用了大量辅料的其他纳米给药系统相比，纳米混悬剂具有许多优点：(1)理论上，纳米混悬剂是近乎纯药物的纳米粒，具有最大限度的载药量和药物传输效率，特别适合大剂量难溶性药物的口服和注射给药；(2)适用范围广，无论是难溶于水的药物，还是水、油都难溶的药物，都可利用一定的方法制得相应的纳米混悬剂，且可通过相应技术实现工业化大生产。纳米混悬剂处方组成简单、工艺简单、制备快速，干燥后所得粉末作为中间体进一步制备成口服、注射、外用等不同的剂型，方便携带，提高病人顺应性。 

稳定剂是纳米混悬剂的关键，虽然纳米混悬剂的理论载药量可以达到很高，然而迄今为止，在有药-载比数据的文献中，载药量超过60％的并不多，加上冻干保护剂等辅料，总体载药量有不少更在10％以下；且在不同程度上存在粒径偏大(200nm以内为宜)和稳定性问题。上述纳米混悬剂载药量低，除部分原因可能是处方工艺非最佳化外，主要的原因是现有的稳定剂并非很适合所研究的药物，即这些稳定剂的效率并不高。 

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种纳米混悬剂的新型稳定剂，能实现羟基喜树碱纳米混悬剂的制备简单、高载药量、高稳定性，能实现喜树碱类药物的的体外缓释、改善其体内分布、增强抗癌疗效。 

一种喜树碱类药物的纳米混悬剂，由喜树碱类药物和稳定剂组成，药物与稳定剂的质量比为1∶0.01～10。 

一种喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，选用的稳定剂为PEG修饰的羟基喜树碱，即HCPT-PEG。 

本发明目的之二在于提供一种喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂的制备方法，本发明采用的是溶剂沉淀或溶剂沉淀联合高压均质的方法制备纳米混悬剂，技术方案如下： 

(1)喜树碱类药物和稳定剂溶于能与水混溶的有机溶剂中； 

(2)超声或搅拌条件下将含有药物和稳定剂的有机溶剂加入到水中； 

(3)减压旋转蒸发或透析法除去有机溶剂，或高速离心(至上清检测不到纳米粒存在)收集沉淀后在加水悬浮； 

(4)必要时高压均质进一步减小粒径。