[发明专利]一种沙坦联苯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于精细化工和医药化工领域，涉及一种沙坦联苯的合成方法。

背景技术：

沙坦联苯（化学名：2-氰基-4^‘-甲基联苯； 2-Cyanobiphenyl-4’- Methy或邻-甲苯基苯氰，0-tolylbenzonitile），化学结构式如下。是合成沙坦类药物的关键中间体。以沙坦联苯作为母核对其结构加成、衍生、修饰得到系列沙坦类药物。如氯沙坦钾（Losartan）; 缬沙坦（Valsartan）; 厄贝沙坦(Irbesartan); 坎地沙坦(Candesartan); 依普沙坦（Eprosartan）；替米沙坦（Telmisartan）; 他索沙坦(Tasosartan); 奥美沙坦（Olmesartan）等。

沙坦类药物降压平稳，不良反应少，作用时间长，患者耐受性好，而成为目前临床抗高血压一线药物，其质高价昂，在中国尚属“贵族品种”，自2010年及未来五年氯沙坦钾（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）和厄贝沙坦(Irbesartan)等陆续专利期满，仿制药将带来国内沙坦联苯类药物的繁荣，如何提高国内企业在国际市场的竞争力，降低仿制药品的价格，是沙坦类药物能否成为国内抗高血压药物的主导者的关键。 

沙坦联苯的合成方法目前主要有两种，一种是传统有机合成法: 如邻甲氧基苯甲酸法、对甲基苯亚甲基丙二氰法。另一种是过渡金属催化合成法。

一 传统有机合成法

（1）以邻甲氧基为原料，应用Meyer反应，经中间体噁唑啉合成沙坦联苯总收

率60%，此法反应路线长，反应试剂多，设备要求高，不易工业化生产。

（2）以对甲基苯亚甲基丙二氰和4-（1,3-丁二烯基）吗啉为原料，在氮气保护下经双烯加成、脱除吗啉和HCN，“一锅法”制得沙坦联苯，收率74%。此法路线短，操作简便，但原料不易获得。

用传统的有机合成方法制备沙坦联苯的路线长、总产率低、选择性差、污染严重。配位催化有反应条件温和、选择性好等优点，为有机合成的绿色化提供了一个重要手段。

钯配合物催化有机硼酸和芳基卤代物的交叉偶联反应,即Suzuki偶联反应, 因具有有机硼酸无毒且稳定易得, 对潮气不敏感, 反应可在水相中进行, 官能团兼容性好, 反应选择性强等优点而成为构建C_SP²- C_SP²芳芳键的最重要方法之一。

二 过渡金属钯配合物催化Suzuki偶联法

(1) Pd(PPh₃)₄催化的Suzuki偶联反应合成沙坦联苯

用4-甲基苯硼酸与邻溴苯腈采用Suzuki偶联法一步合成沙坦联苯，反应步骤短少，产率为88%，但是用于Suzuki反应的催化剂Pd(PPh₃)₄对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料邻溴苯腈价格较贵，尤其是催化剂在反应过程中易分解析出钯黑,给产物的后处理带来很大的麻烦,合成成本较高，不利于工业化生产。

（2）咪唑鎓类为配体催化的Suzuki偶联反应合成沙坦联苯

 以含氮的咪唑鎓盐为配体与Pd(OAc)₂催化Suzuki反应，用4-甲基苯硼酸与邻溴苯腈反应，在水相中20分钟快速合成沙坦联苯，收率96%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，申请者认为这是一条比较好的合成沙坦联苯的路线。但催化剂合成困难，配体结构复杂，原料邻溴苯腈价格较高， 限制了其工业应用。

综合以上方法，用过渡金属催化Suzuki偶联“一步”合成法是生产沙坦联苯较为理想的方法, 关键是研发易于合成、价格便宜、对空气潮气不敏感, 适宜水相催化反应的新型催化剂或催化体系,来活化惰性的、但价格较便宜的邻氯苯腈，降低生产成本, 实现沙坦联苯的环境友好合成。

发明内容：

本发明是提供一种沙坦联苯的合成方法，采用一种结构简单、性质稳定、可溶于水、商业可获取的N-配体与PdCl₂ 的原位催化体系，催化以邻氯苯腈为原料的Suzuki交叉偶联反应制备沙坦联苯的方法，降低了生产成本。