[发明专利]联苯乙酸的制备方法

说明书

 技术领域：

本发明属于精细化工和医药化学合成领域，特别是涉及一种联苯乙酸的制备方法。

背景技术：

联苯乙酸(felbinac, 又名napageln)，化学结构式如下。

联苯乙酸是一种良好的非甾体类抗炎药，是布洛芬的有效代谢物，具有强效消炎镇痛作用，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特点。此外，该药经皮肤吸收性好，将联苯乙酸制成经皮肤给药的凝胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于人体的炎症部位，能充分发挥其消炎镇痛的作用，从而达到选择炎症部位的“靶向”作用，并能避免引起肠胃障碍等不良反应。目前联苯乙酸的合成方法主要有传统有机合成法和过渡金属催化法。

一. 传统有机合成法

（1）联苯为起始原料，通过氯甲基化、格氏试剂、水解等反应可获得联苯乙酸粗品，总收率低于50%。该反应过程中用到的格氏试剂要求无水无氧，这对工业化规模生产有一定的难度；

（2）联苯为起始原料，经酰化、皂化、酸化等步骤得到产品，总收率为60%左右。该方法起始原料价廉易得，是目前制备联苯乙酸的较为理想的方法，但该反应副产物量大，环境污染严重；

（3）联苯为起始原料，经氯甲基化、氰基取代、水解得到产品。该方法由于使用剧毒品氰化物作为反应试剂，环境污染严重，不宜工业化应用；

用传统的有机合成方法制备联苯乙酸的路线长、总产率低、选择性差、环境污染严重。配位催化有反应条件温和、选择性好等优点，为有机合成的绿色化提供了一个重要手段。

钯配合物催化有机硼酸和芳基卤代物的交叉偶联反应,即Suzuki偶联反应, 因具有有机硼酸无毒且稳定易得, 对潮气不敏感, 反应可在水相中进行, 官能团兼容性好, 反应选择性强等优点而成为形成C_SP²-- C_SP²芳芳键的最重要方法之一。

二. 过渡金属钯配合物催化Suzuki偶联法

(1) Pd(PPh₃)₄催化的Suzuki偶联反应合成联苯乙酸：

采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过Suzuki偶联反应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率78.3%。此反应步骤少，产率较高，但是用于Suzuki反应的催化剂Pd(PPh₃)₄对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。

(2) Pd[Ph₂P(CH₂)_nNH₂] 催化的Suzuki偶联反应合成联苯乙酸； 

以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收率89%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，申请者认为这是一条比较好的合成联苯乙酸的路线。但催化剂合成困难，膦配体价格昂贵且毒性较大，限制了其工业应用。

综合以上方法，用过渡金属催化Suzuki偶联“一步”合成法是生产联苯乙酸较为理想的方法, 但关键是研发易于合成、价格便宜、对空气潮气不敏感, 适宜水相催化反应的新型催化剂及催化反应体系和条件,降低生产成本, 实现联苯乙酸的对环境友好型的制备方法。

发明内容：

本发明提供一种联苯乙酸的制备方法，其克服上述现有技术的不足，提供一种易于合成、结构简单、性质稳定、可溶于水的催化剂, 采用Suzuki交叉偶联反应在温和条件下纯水溶剂中快速便捷地催化对溴苯乙酸与苯硼酸一步合成联苯乙酸的方法，该方法原料安全无毒、合成步骤少、操作方便、绿色环保。

本发明的一种联苯乙酸的制备方法，以对溴苯乙酸、苯硼酸为原料，在碱及催化剂作用下，以纯水为溶剂及空气存在的条件下反应，控制反应温度为15-60℃，反应时间2-10小时，停止反应，将反应物过滤，除渣，得滤液，向滤液中加水、搅拌加酸，加热至滤液温度为70-80 ℃后过滤，得滤渣白色固体物，将白色固体物溶解于酯中，并加干燥剂干燥，加酯液洗涤，过滤除去干燥剂，得过滤后的洗涤溶液，蒸去洗涤液，干燥得联苯乙酸；

所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物。