[发明专利]肼活化空气氧制备ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及到肼活化空气氧制备手性及非手性ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法。 

技术背景

具有光学活性的ɑ-羟基-β-二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。值得一提的是，(S)-5-氯-1-氧代茚-2-羟基-2-羧酸甲酯是农药茚虫威的重要中间体。对1，3-二羰基化合物进行直接的不对称ɑ-羟基化反应是获得该类结构单元最简单，最直接的方法。近些年来，科研工作者们报道了大量的不对称合成手性ɑ-羟基β-二羰基化合物的方法，这些方法可以分为两大类：a)金属络合物/活性氧体系。b)有机催化剂/活性氧体系。 

对于金属络合物/活性氧体系，文献(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5810–5814)报道了酒石酸衍生的手性配体与四价Ti配位的金属络合物为催化剂制备手性ɑ-羟基β-二羰基化合物，但所用催化剂及氧化剂价格昂贵，限制了该方法的应用。这也是金属络合催化普遍存在的问题。有机催化方面，文献(J.Am.Chem.Soc.2009,128,16488-16489)报道了用手性磷酸衍生的布朗斯特酸催化剂不对称催化ɑ-羟基-β二羰基化合物的方法。该方法可以得到很高对应选择性的产物(最高99％ee)，但是所用手性磷酸较难合成，价格昂贵，且氧化剂亚硝基苯毒性巨大，不适宜工业生产。 

值得注意的是，分子氧在近些年的研究中得到了越来越多的化学家们的重视，是一种最为理想的氧化剂，因为它的广泛的来源，以及100％的原子经济性。近些年来，光致氧化(Photooxygenation)已经成为了一种重要的氧化方法，该 方法通过光活化分子氧来实现氧化过程。文献(J.Am.Chem.Soc.2004,126,8914–8915)第一次报道了光催化的醛酮不对称ɑ-羟基化反应，使用氨基酸作为手性催化剂，四苯基卟啉为光敏剂，取得了良好的效果。文献(Chem Asian J.2012,7,2019–2023)报道了首例光催化的β-酮酸酯的不对称ɑ-羟基化反应，使用金鸡纳碱衍生的相转移催化剂，在温和的条件下即可获得中等对映选择性及高产率的氧化产物。除此之外，文献(Org.Lett.2008,10,1593–1595)报道了亚磷酸三乙酯(P(OEt)₃)作为助剂，分子氧作为氧化剂对于羟吲哚类底物的不对称ɑ-羟基化反应。但是由于亚磷酸三乙酯/氧气体系催化活性相对较低，对于底物，溶剂等环境要求苛刻，限制了该方法的应用。尽管对于β-二羰基化合物的ɑ-羟基化反应，科学家们做了大量卓有成效的工作，但是在该反应中使用分子氧作为氧化剂来实现反应过程，仍然是一个巨大的挑战。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种肼活化空气氧制备ɑ-羟基-β-二羰基化合物的新方法，使用肼/碱/含有氧分子气体/溶剂体系，不但可以非常高效的制备外消旋的ɑ-羟基-β-二羰基化合物，外加碱为手性金鸡纳碱时，更能得到高对映选择性的ɑ-羟基-β-二羰基化合物。 

一种肼活化空气氧制备ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法，具体步骤如下： 

以化合物II为反应原料，在溶剂中，碱为催化剂的条件下，有机肼为活化剂，使化合物II与含有分子氧气体反应，反应温度为-70℃～50℃，反应时间为2小时到4天，得到化合物I，其中，碱的用量为化合物II的0.1摩尔当量～3摩尔当量；化合物I和化合物II的化学式如下： 

具体合成路径如下： 

化合物I和化合物II中： 

*表示化合物I的手性中心； 

R₁为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、5-芳香杂环或6-芳香杂环； 

R₂为氢原子、烷基、环烷基、苯环、5-芳香杂环或6-芳香杂环； 

R₃为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、5-芳香杂环或6-芳香杂环； 

R₂和R₃一起形成任选取代的由3-6个成员组成的连接链，其中包括至少一个碳原子成员，任选包括不超过两个以C＝0形式存在的碳成员，任选包括一个自选氮和氧的成员，并且任选与苯环、5-芳香杂环或6-元芳杂环稠和，各环任选被取代。 

在化合物I和化合物II中： 

R₁为烷氧基；