[发明专利]一种与铂类化疗药物骨髓抑制毒性相关的SNP标志物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于基因工程及肿瘤学领域，涉及一种铂类化疗药物骨髓抑制毒性相关的SNP标志物及其应用。

背景技术

自20世纪60年代以来，以顺铂为代表的铂类抗癌药广泛用于非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)等恶性肿瘤的治疗，已成为NSCLC化疗中不可缺少的药物。铂类药物进入人体后迅速分布至全身，既可抑制肿瘤生长和扩散，也可杀灭远处转移的肿瘤，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。但由于铂类化疗药物对细胞选择性差，在杀灭肿瘤细胞的同时对正常的细胞也有很大的破坏作用，常引起一些毒副反应。

血液中的红细胞和白细胞都源于骨髓干细胞，血液中的血细胞寿命短，常常需要不断补充，为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂，而铂类化疗药物常常导致正常骨髓细胞受到抑制，主要表现为白细胞(尤其是中性粒细胞)减少以及血小板减少。因此骨髓抑制毒副反应的评价可按照上述指标(单位血液体积内白细胞、血小板、血红蛋白、粒细胞的水平)分为0、1、2、3-4四个毒性等级。骨髓抑制是铂类化疗影响最大的不良反应，常导致化疗中断或抗肿瘤药物减量，影响治疗效果，严重的骨髓抑制甚至可出现出血、感染等并发症，危及患者的生命。因此，对接受铂类药物化疗的NSCLC患者进行骨髓抑制毒性发病风险的诊断，对高危个体提前采取针对性的保护措施，真正实现个体化治疗，显得尤为重要。

许多因素能影响铂类药物骨髓抑制毒副反应的发病风险，如年龄、性别、吸烟、种族等。然而，在相同的临床病理因素(临床分期、年龄、性别、组织学类型、发病部位及肿瘤大小等)下，采用同样的治疗手段，接受铂类药物化疗的NSCLC患者是否发生骨髓抑制毒性及其发生的严重程度仍有很大差异，提示在同等环境暴露下，具有不同遗传背景的NSCLC个体铂类药物骨髓抑制毒性的易感性不同。

研究表明，单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)是引起铂类药物毒副反应的重要遗传因素。SNP是指人群中出现频率大于1％的单个核苷酸的变异，包括转换、颠换、缺失和插入。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。SNP的存在能影响基因的结构或功能，被认为赋予了个体不同的表型性状，以及对于环境暴露、药物治疗等因素的不同反应性，因此SNP可能是导致个体对常见疾病发生、预后，以及对药物反应易感性差异的重要遗传基础。利用疾病易感的SNP谱诊断疾病，不仅灵敏、准确和快速，具有广阔的应用前景。近年来，针对肿瘤和心血管疾病等常见重大疾病的SNP研究已经成为临床和科研工作者的研究热点。

然而，目前还没有将SNP应用于铂类化疗药物骨髓抑制毒性诊断的报道，若能筛选出铂类化疗药物骨髓抑制毒性易感的SNP作为生物标志物，并研制相应的诊断试剂盒，对我国铂类化疗药物骨髓抑制毒性诊断的现状必将是一次有力的推动，也为其药物预防与控制开辟了新的途径。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提出一种与铂类化疗药物骨髓抑制毒性相关的SNP标志物。

本发明的第二个目的是提供上述SNP标志物的特异性扩增引物。

本发明的第三个目的是提供上述SNP标志物的特异性延伸引物。

本发明的第四个目的是提供上述SNP标志物及其特异性扩增引物和/或特异性延伸引物在制备铂类化疗药物骨髓抑制毒性诊断试剂盒中的应用。

本发明第五个目的是提供铂类化疗药物骨髓抑制毒性诊断试剂盒。

发明人通过分离和研究接受铂类药物化疗并发生不同程度骨髓抑制毒性的NSCLC患者外周血DNA中的单核苷酸多态性，寻找一组与铂类化疗药物骨髓抑制毒性高度相关的高特异性和敏感性的SNP，并研制出可便于临床应用的铂类化疗药物骨髓抑制毒性诊断试剂盒，为铂类化疗药物骨髓抑制毒性的预防和控制提供数据支持，为发现具有潜在治疗价值的新型小分子药物提供数据支持。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：