[发明专利]一种马来酸依那普利的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种马来酸依那普利的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

马来酸依那普利于1980年由Patchett等首先合成，经美国默克公司开发作为第二代血管紧张素转化酶抑制剂，1984年在西德上市。本品是第一个无巯基ACEI，用于治疗轻至中度高血压，特点是降压作用起效缓慢，持久而强大。本品抑制组织和血浆中的血管紧张素转化酶的作用较卡托普利高10-30倍，抑制外源性血管紧张素I的升压效应较卡托普利高4.6-8.6倍，可有效控制高血压，还可以用于治疗充血性心力衰竭，降低死亡率和改善血流动力学和症状。

马来酸依那普利化学名称：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙胺酰-L-脯氨酸马来酸盐。文献报道的合成方法主要有一下四种：

1、L-丙氨酰脯氨酸与3-苯乙酰基甲酸缩合并用硼氢化钠还原；

2、以α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯胺化还原或α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯缩合氢化还原制得N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，再与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物；

3、3-苯甲酰丙烯酸乙酯与咪唑脱水反应得N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙胺酰咪唑，再和L-脯氨酸三甲基硅酯反应，最后水解得目标产物；

4、3-苯甲酰丙烯酸乙酯与N-羟基琥珀亚胺缩合的活化酯，再与L-脯氨酸羟基四甲铵反应得目标产物。

发明内容：

本发明主要解决的技术问题：开发一种制备马来酸依那普利的方法，该方法使用苄醇作为起始物料，经过一系列反应得到了产物马来酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，降低了生产成本，提高了收率，适用于工业化生产。

具体过程如下：

反应瓶中加入苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸和溶剂，缓慢加热至回流，反应完毕，减压蒸馏，冷却至室温，加入乙酸乙酯，冷却至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得化合物2。

将化合物2溶解在一定溶剂中，搅拌下加入1-苯甲酰基丙酸乙酯，40℃下滴加三乙胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得白色针絮状结晶化合物3。

高压釜中加入化合物3、浓硫酸、乙酸及10％Pd/C，H₂压力0.8MPa，室温反应，冷却，过滤，滤液中加入乙酸钠，中和反应1h，蒸馏回收乙酸，直至成粘糊状，加入水，搅30min，萃取，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，50％的乙醇重结晶，得化合物4。

将化合物4溶于THF中，不断搅拌下滴加双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液，室温搅拌1h，加热至50℃反应，减压蒸馏除去THF，剩余物中加入丙酮备用。

水、NaOH、Na2CO3、L-脯氨酸混合，搅拌溶解，冷至0℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕反应1h，盐酸调节pH为酸性，加入乙酸乙酯，搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用顺丁烯二酸和乙酸乙酯在0℃结晶，过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。

其中步骤1)中溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；

步骤2)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；

步骤3)中萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；

步骤5)中盐酸调节pH至3-6。

具体实施方式：

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例一

反应瓶中加入280mL甲苯，150mL苄醇，30gL-丙氨酸和80g对甲苯磺酸，缓慢加热至80℃，回流反应5h，减压蒸馏，冷却至室温，加入800mL乙酸乙酯，冷却至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得化合物2。

将95g化合物2溶解在100mL甲醇中，搅拌下加入55g1-苯甲酰基丙酸乙酯，40℃下滴加40mL三乙胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至0℃，结晶、抽滤、洗涤，干燥得白色针絮状结晶化合物3。

高压釜中加入50g化合物3，7mL浓硫酸，200mL乙酸及30g10％Pd/C，H₂压力0.8MPa，室温反应10h，冷却，过滤，滤液中加入25g乙酸钠，中和反应1h，蒸馏回收乙酸，直至成粘糊状，加入180mL水，搅30min，加二氯甲烷萃取，分出有机层，用200mL饱和食盐水洗净，蒸除二氯甲烷，50％的乙醇重结晶，得化合物4。