[发明专利]一种马来酸氟吡汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止痛剂马来酸氟吡汀的合成方法。

背景技术

马来酸氟吡汀（Rivastigmine Hydrogen Tartrate）系2-氨基-3-乙酸氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶，乙基-2-氨基-6-【（p-氟苯基）氨基】-3-吡啶-氨基甲酸马来酸盐的通用名，其结构式为：

                                                 

马来酸氟吡汀是一种新型止痛剂，马来酸氟吡汀目前只有德国AWD公司进口制剂，目前国内无批准和上市销售的马来酸氟吡汀原料药，而我国市售马来酸氟吡汀胶囊（科达得龙）的10粒/盒药品的价格为128元/盒，按照患者服用剂量最少每天3粒计算每日费用为38.4元，如果增加服用剂量，费用还会增加。因此，国内企业对生产马来酸氟吡汀胶囊的需求非常迫切。

马来酸氟吡汀原料药的一般合成需要高压加氢、酰化、催化等步骤，合成条件比较难控制，合成成本相对较高，并需要控制其晶型。

如201110112934.0，名称为“一种马来酸氟吡汀的合成工艺”，包括以下步骤：1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成；2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；3.2，3-二氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；5.2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成；6.马来酸氟吡汀的精制。该合成工艺采用异丙醇来重结晶，得到的马来酸氟吡汀是B晶形或A与B晶形的混合物，不能稳定得到原研上市的纯A晶形。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种马来酸氟吡汀的合成方法。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到了一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备马来酸氟吡汀纯A晶形的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一种马来酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：其工艺步骤如下：

A、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成

在反应釜中加入异丙醇和对氟苄胺，搅拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在70-80℃下回流反应8-12h，取样监测反应完全后，加入氢氧化钠溶液，减压浓缩至无溶剂流出，离心得固体，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶；

B、2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（对氟苄胺基）吡啶的合成

在高压釜中加入异丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（对氟苄胺基）吡啶和雷尼镍，密闭高压釜，依次通入氮气、氢气，60-70℃下进行氢化反应，氢化反应结束后，减压到常压，在氮气保护下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，搅拌，快速滴加三乙胺，在40～50℃的温度下，继续搅拌反应12-18小时，保温40～50℃搅拌过夜；

C、马来酸氟吡汀的合成

将B步骤的反应液用氮气过滤，将滤液一次性加入搅拌状态下的马来酸水溶液中，析晶，离心得固体，干燥，得到马来酸氟吡汀粗品，用甲醇和马来酸溶解粗品，重结晶后得到马来酸氟吡汀。

本发明将马来酸氟吡汀粗品在甲醇中重结晶，不仅产品外观白，纯度高，且晶形为纯A晶，与市售品晶形一致。

所述的A步骤，回流反应8-12h后，降温至60℃取样监测，保障了取样的安全。

所述的A步骤的氢氧化钠溶液为质量浓度为4%的水溶液。

所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1:1-1.5，对氟苄胺过量，保证2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶能够最大限度的反应，过量的对氟苄胺比2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶更容易除去。

所述的A步骤，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与三乙胺的摩尔比为1:3.5-4。本反应会生产一分子氯化氢，需用碱吸收。反应不是非常活泼，需三乙胺过量，能极大促进反应进行。

所述的B步骤，通入氢气的压力为3.0～4.0Mpa，氢气在高压下不能与氧气接触，因此要先通入氮气排出氧气。

本发明所述的C步骤，甲醇与马来酸氟吡汀粗品的质量比≥15，马来酸氟吡汀结晶为纯A晶形，且质量符合要求。

优选地，所述的C步骤，马来酸氟吡汀粗品重结晶中，马来酸氟吡汀粗品：甲醇：马来酸的质量比例为1：15-17：0.01-0.05，在该比例下，马来酸氟吡汀结晶为纯A晶形，且收率和品质都很稳定。